Atividade terapêutica e mecanismos de ação do mediador lipídico pró-resolução lipoxina A4 e do polifenol curcumina na dor e inflamação em modelo animal de artrite por componente de prótese

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dc.contributor.advisorVerri Júnior, Waldiceu Aparecido
dc.contributor.authorSantos, Telma Saraiva dos
dc.contributor.bancaCeravolo, Graziela Scalianti
dc.contributor.bancaBorghi, Sérgio Marques
dc.contributor.bancaCampos, Cássia Calixto de
dc.contributor.bancaFerraz, Camila Rodrigues
dc.coverage.extent127 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-11-14T20:06:01Z
dc.date.available2024-11-14T20:06:01Z
dc.date.issued2022-12-20
dc.description.abstractLipoxina A4 (LXA4) é um mediador lipídico pró-resolução (MLPR) e a curcumina é um polifenol com importante efeito anti-inflamatório e a com funções anti-inflamatórias e resolutivas na inflamação. Nós avaliamos os efeitos de ambos os tratamentos na artrite induzida por dióxido de titânio (TiO2). Camundongos foram estimulados com TiO2 (3mg) na articulação do joelho e vinte e quatro horas após, os animais foram tratados diariamente com curcumina (100µl de 10 ou 100 mg/kg, via oral) ou com veículo (20% tween 80 em salina), e com administração de LXA4 (0,1, 1 ou 10 ng/animal) ou veículo (etanol 3,2% em salina) a cada dois dias, por 30 dias. A hiperalgesia mecânica e térmica, inflamação e dosagens foram realizadas para avaliar os efeitos dos tratamentos. O tratamento com LXA4 também reduziu a hiperalgesia mecânica e térmica, dano histopatológico, edema e recrutamento de leucócitos sem induzir toxicidade. LXA4 reduziu a migração de leucócitos e modulou a produção de TNF-a, IL-1ß, IL-6 e IL-10. Esses efeitos foram explicados pela ativação reduzida do fator nuclear kappa B (NF-?B) nos leucócitos do líquido sinovial. A LXA4 melhorou os parâmetros antioxidantes (níveis reduzidos de glutationa [GSH] e 2,2-azino-bis 3-etilbenzotiazolina-6 sulfonato [ABTS], expressão do fator nuclear eritróide 2 relacionado ao fator 2 [Nrf2]) reduzindo a detecção de espécies reativas de oxigênio [ROS] induzida por TiO2. Demonstramos o aumento da marcação do receptor ALX/FPR2 em neurônios TRPV1 positivos induzidos por TiO2. O tratamento com LXA4 modulou negativamente a ativação neuronal e a resposta à capsaicina (agonista TRPV1) e AITC (agonista TRPA1) de neurônios do GRD, além de reduzir expressão de TRPV1 e TRPA1 induzida por TiO2, bem como TRPV1 colocalizado com p-NF?B, indicando ativação neuronal. A curcumina reduziu a hiperalgesia mecânica e térmica, edema e alterações histopatológicas (pela coloração de hematoxilina-eosina [HE]) na articulação do joelho induzida por TiO2. A curcumina também reduziu o recrutamento de leucócitos (atividade de MPO e NAG, contagem total e diferencial), nível de IL-1ß e estresse oxidativo (peroxidação lipídica [TBARS], ânion superóxido [redução de nitroazul tetrazólio], bem como detecção de ROS e NO) induzido por TiO2 na articulação do joelho e líquido sinovial. A curcumina inibiu a ativação neuronal induzida por TiO2 e responsividade à capsaicina e AITC em neurônios DRG, diminuindo a marcação de TRPV1 em neurônios GRD, bem como TRPV1 colocalizado com p-NF?B. Concluindo, a curcumina e o LXA4 podem ter como alvo leucócitos recrutados e neurônios nociceptivos aferentes primários para exercer atividades analgésicas e anti-inflamatórias em um modelo de inflamação semelhante ao observado em pacientes com inflamação induzida por prótese.
dc.description.abstractother1Lipoxin A4 (LXA4) is a specialized pro-resolving mediator (SPM) and curcumin is a polyphenol with important anti-inflammatory effect and with anti-inflammatory and resolutive roles in inflammation. We evaluated the effects of both treatments in titanium dioxide (TiO2)-induced arthritis. Mice were stimulated with TiO2 (3mg) in the knee joint and twenty-four after, the animals were treated daily with curcumin (100µl of 10 or 100 mg/kg, orally) or with vehicle (20% tween 80 in saline), and with LXA4 (0.1, 1, or 10ng/animal) or vehicle (ethanol 3.2% in saline) administration every other, for 30 days. Mechanical and thermal hyperalgesia, inflammation, and dosages were performed to assess the effects of treatments. LXA4 treatment also reduced mechanical and thermal hyperalgesia, histopathological damage, edema, and recruitment of leukocytes without toxicity. LXA4 reduced leukocyte migration and modulated the production of TNF-a, IL-1ß, IL-6, and IL-10. These effects were explained by reduced nuclear factor kappa B (NF-?B) activation in synovial fluid leukocytes. LXA4 improved antioxidant parameters (reduced glutathione [GSH] and 2,2-azino-bis 3-ethylbenzothiazoline-6 sulfonate [ABTS] levels, nuclear factor erythroid 2-related factor 2 [Nrf2] expression) reducing reactive oxygen species [ROS] detection induced by TiO2. We show the increase of ALX/FPR2 receptor staining in TRPV1 positive neurons induced by TiO2. The treatment with LXA4 down-modulated neuronal activation and response to capsaicin (TRPV1 agonist) and AITC (TRPA1 agonist) of DRG neurons. LXA4 reduced TiO2-induced TRPV1 and TRPA1 expression, as well TRPV1 co-stained with p-NF?B, indicating neuronal activation. Curcumin also reduced mechanical and thermal hyperalgesia, edema, and histopathological alterations (using hematoxylin-eosin stain [HE]) in the knee joint induced by TiO2. Curcumin also reduced leukocyte recruitment (MPO and NAG activity, total and deferential count), IL-1ß level, and oxidative stress (lipid peroxidation [TBARS], superoxide anion [nitroblue tetrazolium reduction], ROS and NO detection) induced by TiO2 in knee joint sample and synovial fluid. Curcumin inhibited TiO2-induced neuronal activation and responsiveness to capsaicin and AITC activation on DRG neurons, decreasing TRPV1 staining in DRG neurons, as well TRPV1 co-stained with p-NF?B. Concluding, curcumin and LXA4 might target recruited leukocytes and primary afferent nociceptive neurons to exert analgesic and anti-inflammatory activities in an inflammation model resembling that observed in patients with prosthesis inflammation.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/18470
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Biologia Geral
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimental
dc.subjectMediador lipídico
dc.subjectArtrite
dc.subjectArtroplastia
dc.subjectPolifenol
dc.subjectDor
dc.subjectInflamação
dc.subjectCurcumina
dc.subjectArtrite reumatóide
dc.subjectPatologia experimental - Experiência com animais
dc.subject.capesCiências Biológicas - Biologia Geral
dc.subject.cnpqCiências Biológicas - Biologia Geral
dc.subject.keywordsLipid mediator
dc.subject.keywordsArthritis
dc.subject.keywordsArthroplasty
dc.subject.keywordsPolyphenol
dc.subject.keywordsPain
dc.subject.keywordsInflammation
dc.subject.keywordsArticulations
dc.subject.keywordsRheumatoid arthritis
dc.titleAtividade terapêutica e mecanismos de ação do mediador lipídico pró-resolução lipoxina A4 e do polifenol curcumina na dor e inflamação em modelo animal de artrite por componente de prótese
dc.title.alternativeTherapeutic activity and mechanisms of action of the pro-resolution lipid mediator lipoxin A4 and polyphenol curcumin in pain and inflammation in an animal model of arthritis by prosthesis component
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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