Avaliação de estresse oxidativo e nitrosativo no lúpus eritematoso sistêmico : associação com a atividade da doença, marcadores imunológicos e moléculas de adesão

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dataload.collectionmapped01 - Doutorado - Ciências da Saúdept_BR
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dc.contributor.advisorDichi, Isaías [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorScavuzzi, Bruna Miglioranzapt_BR
dc.contributor.bancaBreganó, José Wanderpt_BR
dc.contributor.bancaLozovoy, Marcell Alysson Batistipt_BR
dc.contributor.bancaOliveira, Sayonara Rangel dept_BR
dc.contributor.bancaDelfino, Vinícius Daher Alvarespt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T15:05:39Z
dc.date.available2024-05-01T15:05:39Z
dc.date.created2017.00pt_BR
dc.date.defesa06.12.2017pt_BR
dc.description.abstractResumo: Introdução: O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória autoimune crônica de origem multifatorial, incluindo fatores hormonais, genéticos e ambientais O aumento exacerbado na produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (EROs e ERNs, respectivamente) pode produzir substratos que agravam a antigenicidade, desencadeando a produção característica de autoanticorpos que definem a doença Além do estresse oxidativo e nitrosativo, níveis de antioxidantes diminuídos têm sido demonstrados em vários estudos com pacientes com LES, contribuindo ainda mais para o desequilíbrio redox Assim, para analisar parâmetros relacionados ao estresse oxidativo e nitrosativo em pacientes com LES foram desenvolvidos um artigo de revisão e um artigo original na presente Tese de Doutorado Artigo 1: Pesquisas recentes indicam que as medidas de biomarcadores de dano oxidativo e nitrosativo em pacientes com LES podem se tornar ferramentas interessantes para ajudar a coletar informações sobre a patogênese do LES, monitorar a atividade da doença, identificar e prever quais pacientes estão em risco de complicações e danos específicos a órgãos devido ao LES Assim, foi realizada uma revisão bibliográfica que reúne publicações recentes e/ou relevantes sobre a fisiopatologia do estresse oxidativo e nitrosativo no LES e autoimunidade O artigo também analisa os principais biomarcadores do estresse oxidativo e os principais mecanismos envolvidos em sua participação Finalmente, o artigo avalia os sistemas antioxidantes assim como as descobertas recentes de terapias antioxidantes em pacientes com LES Artigo 2: O objetivo do trabalho foi delinear mudanças em biomarcadores nitro-oxidativos e defesas antioxidantes e verificar suas associações com o score SLEDAI, autoimunidade, respostas imunes e moléculas de adesão Este estudo caso-controle teve a participação de 24 pacientes com LES e 256 indivíduos controles O LES foi diagnosticado utilizando os critérios revisados do American College of Rheumatology, 213, e a atividade da doença foi determinada utilizando pontuação Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) A peroxidação lipídica e o Parâmetro Antioxidante de Aprisionamento Total do Radical (TRAP) foram avaliados por quimioluminescência Os produtos avançados de oxidação protéica (AOPP), os metabólitos de óxido nítrico (NOx) e os grupamentos sulfidrila (-SH) foram dosados por métodos espectroforométricos Produtos de degradação oxidativa de DNA /RNA foram determinados pelo ensaio imunoenzimático (ELISA), bem como os níveis plasmáticos das citocinas IFN-?, IL-4, IL-6, IL-12 e IL-17 e os anticorpos anti-DNA de dupla fita (dsDNA) As respostas T helper foram consideradas de acordo com as citocinas: Th1 (IL-12 + IFN-?), Th2 (IL-4) e Th17(IL-17+ IL-6) Os níveis plasmáticos do inibidor do ativador do plasminogênio Tipo 1 (PAI-1) e das moléculas de adesão: molécula de adesão celular endotelial plaquetária (PECAM-1), molécula de adesão celular-vascular-1 (VCAM-1), molécula de adesão intercelular-1 (ICAM), E-selectina, P-selectina foram dosados pelo Human Magnetic Adhesion 6-Plex Panel Os niveis séricos de proteína C reativa ultrasensível (usPCR) foram determinados por ensaio turbidimétrico Os títulos de autoanticorpos contra antígenos nucleares (ANA) foram avalidos por imunofluorescência indireta Foi observado que o LOOH (p <,1) e AOPP (p <,1) foram significativamente maiores, enquanto a TRAP foi significativamente menor (p <,1) em pacientes com LES que em controles AOPP e LOOH foram associados significativamente e positivamente com os escores de SLEDAI, anticorpos antinucleares e níveis de anti-dsDNA, enquanto a TRAP foi significativamente e inversamente correlacionada com SLEDAI, ANA e dsDNA Houve associações positivas significativas entre AOPP e LOOH e marcadores imuno-inflamatórios, indicando aumento da resposta (Th17, Th17/Th2) e (Th1+ Th17, Th1+Th17/Th2), (p = ,2 e p = ,1, respectivamente) AOPP e LOOH (positivamente) e TRAP (inversamente) foram associados à expressão da molécula de adesão Um modelo que indica associação entre marcadores e o LES foi calculado mostrando que, usando-se LOOH, AOPP, NOx, moléculas de adesão e índice de massa corporal, 94,2% dos pacientes foram corretamente classificados com uma especificidade de 91,5% Concluiu-se que o aumento do estresse nitro-oxidativo faz parte da fisiopatologia (auto) imune do LES, afeta o escore SLEDAI, modula a expressão de moléculas de adesão, e estão fortemente relacionados ao diagnóstico do LESpt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Introduction: Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune inflammatory disease of multifactorial origin, including hormonal, genetic and environmental factors An exacerbated increase in the production of reactive oxygen and nitrogen species (ROS and RNS, respectively) can produce substrates that aggravate the antigenicity, triggering the characteristic production of autoantibodies that define the disease In addition to excessive oxidative stress, decreased antioxidant levels have been demonstrated in several studies with SLE patients, further contributing to redox imbalance Article 1: Recent findings have indicated that measurements of reactive oxygen and nitrogen species in SLE patients may become an interesting tool to help gather information on the pathogenesis of the disease, monitor disease progression, identify and predict which patients are at risk for specific organ damage and complications due to SLE Thus, a review article was written to gather recent and/or relevant publications on the pathophysiology of ROS and RNS in SLE and autoimmunity The main biomarkers of oxidative stress and the main mechanisms involved in its participation were also analyzed At last, the review evaluates antioxidant systems as well as the recent findings on antioxidant therapies in SLE patients Article 2: The aim of this study was to delineate changes in nitro-oxidative biomarkers and antioxidant defenses and examine their associations with severity of SLE, autoimmunity, immune responses and adhesion molecules 24 SLE patients and 256 controls participated in this case-control study SLE was diagnosed using the revised American College of Rheumatology criteria and disease activity was determined using Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) score Lipid peroxidation and Total radical-trapping antioxidant parameter (TRAP) were determined by chemiluminescence Advanced protein oxidation products (AOPP), nitric oxide (NOx) metabolites and sulfhydryl (-SH) groups were measured by spectrophotometric methods Oxidative DNA/RNA degradation products, anti-double-stranded DNA antibodies (dsDNA) and plasma levels of the cytokines IFN-?, IL-4, IL-6, IL-12 and IL-17 were determined by ELISA T helper responses were estimated according to the following cytokines: Th1 (IL-12 + IFN-?), Th2 (IL-4) and Th17 (IL-17+ IL-6) Plasma levels of Plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) and the adhesion molecules: platelet endothelial cell adhesion molecule 1 (PCAM-1), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM), E-selectin, selectin, were measured by the Human Magnetic Adhesion 6-Plex Panel Serum levels of ultrasensitive C-reactive protein (usCPR) was determined by turbidimetric assay Antibody titers against nuclear antigens (ANA) were assessed by indirect immunofluorescence LOOH (p<1) and AOPP (p<1) were significantly higher, while TRAP was significantly lower (p<1) in SLE patients than in controls AOPP and LOOH were significantly and positively associated with SLEDAI score, antinuclear antibodies and anti-dsDNA levels, whilst TRAP was significantly and inversely correlated with SLEDAI, ANA, and dsDNA There were significant positive associations between AOPP and LOOH and immune-inflammatory markers, indicating an increase in (Th17, Th17/Th2) and (Th1+ Th17, Th1+Th17/Th2 (p=2 and p=1 respectively) AOPP and LOOH (positively) and TRAP (inversely) were associated with adhesion molecule expression A model predicting SLE was calculated showing that, using LOOH, AOPP, NOx, adhesion molecules and body mass index, 942% of the patients were correctly classified with a specificity of 915% We concluded that increased nitro-oxidative stress takes part in the (auto) immune pathophysiology of SLE and modulates severity of illness and adhesion molecule expression Thus, a model predicting SLE was computed showing that, using LOOH, AOPP, NOx, adhesion molecules and body mass index, 942% of the patients were correctly classified with a specificity of 915% Thus, increase of nitrooxidative stress is part of the (auto) immune pathophysiology of SLE, affects the SLEDAI score, modulates the expression of adhesion molecules, and is strongly related to the diagnosis of SLEpt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/16323
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenameCiências da Saúdept_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências da Saúdept_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.subjectLúpus eritematoso sistêmicopt_BR
dc.subjectEstresse oxidativopt_BR
dc.subjectAntioxidantespt_BR
dc.subjectInflamaçãopt_BR
dc.subjectLupus erythematosus, Systemicpt_BR
dc.subjectOxidative stresspt_BR
dc.subjectAntioxidantspt_BR
dc.titleAvaliação de estresse oxidativo e nitrosativo no lúpus eritematoso sistêmico : associação com a atividade da doença, marcadores imunológicos e moléculas de adesãopt_BR
dc.typeTesept_BR

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