Efeitos do tratamento isolado e combinado de aspirina e benznidazol sobre lesões neuronais mioentéricas observadas no modelo murino da doença de Chagas

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dc.contributor.advisorAraújo, Eduardo José de Almeida
dc.contributor.authorDionisio, Joyce Hellen Ribeiro
dc.contributor.bancaFernandes, Glaura Scantamburlo Alves
dc.contributor.bancaCeravolo, Graziela Scalianti
dc.coverage.extent68 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-10-08T19:59:17Z
dc.date.available2024-10-08T19:59:17Z
dc.date.issued2020-04-27
dc.description.abstractA Doença de Chagas (DC) é a manifestação clínica causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. As manifestações clínicas da DC são características da fase crônica. Dos indivíduos infectados pelo T.cruzi, de 30- 40% evoluem para a fase crônica, podendo apresentar manifestações cardíacas ou digestivas. O megaesôfago e o megacólon são as maiores causas de morbidade na forma clínica digestiva da DC crônica. A forma digestiva da DC é caracterizada por alterações na função motora, secretória e absortiva do trato gastrointestinal, resultante de lesões no plexo mioentérico, um dos principais componentes do Sistema Nervoso Entérico (SNE). Para que ocorram as lesões no plexo mioentérico e desenvolvimento das manifestações digestivas, estudos indicam a existência de mecanismos mistos, com participação direta do parasita e reações autoimunes. Existem no mercado dois fármacos para o tratamento da DC: Benznidazol (BZN) e Nifurtimox. O BZN é o fármaco de primeira escolha para o tratamento da DC. Esse medicamento apresenta eficácia limitada dependendo da fase da doença, além de apresentar efeitos adversos, que muito frequentemente, levam à interrupção do tratamento pelo paciente. A ação desse fármaco está relacionada a danos em macromoléculas do parasito, como o DNA. Durante a fase crônica da DC, os danos teciduais observados no hospedeiro são decorrentes da resposta inflamatória, e não da presença do parasito nas lesões, sendo a utilização de anti-inflamatórios uma estratégia para controle das alterações crônicas na DC. Neste sentido, estudos têm demonstrado que a utilização de baixas doses de anti-inflamatórios, como a aspirina (ASA), tem apresentado bons resultados no controle do parasito, além de neuropreservação. O objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia do tratamento isolado e combinado do BZN e ASA sobre neurônios do plexo mioentérico de camundongos infectados com T. cruzi. Para isso, camundongos machos BALB/c foram distribuídos em cinco grupos (n=5): controle, infectado sem tratamento, infectado+ASA, infectado+BZN e infectado+ASA+BZN. Os camundongos foram infectados por via intraperitoneal, com 5x102 formas tripomastigotas sanguíneas da cepa Y de T. cruzi (CEUA/UEL nº03/2019). Quarenta e oito horas após a infecção, os tratamentos foram iniciados e tiveram duração de trinta dias. A dose de ASA e BZN foi de 25mg/kg/dia via gavagem. A parasitemia foi avaliada em dias alternados a partir 2º dia pós infecção, por um período de 31 dias. Os animais foram submetidos a eutanásia 180 dias após a infecção e, durante esse período, a taxa de sobrevida foi avaliada. Foram avaliados o comprimento e largura do cólon dos camundongos, para posterior cálculo da área do órgão. As amostras de cólon foram submetidas a técnica de imunofluorescência para marcação da população neuronal mioentérica geral (PGP9.5+), colinérgica (ChAT+) e nitrérgica (nNOS+). Contou-se o número total de células presentes em 32 imagens microscópicas advindas de cada animal. A área do cólon de todos os animais infectados pelo T.cruzi encontrava-se maior quando comparada a de camundongos não infectados. A parasitemia comprova a infecção pelo T.cruzi. A ASA administrada de forma isolada não foi capaz de controlar de forma eficiente a parasitemia, pois apresentou comportamento semelhante aos animais infectados sem tratamento. O grupo infectado+BZN e infectado+ASA+BZN apresentaram parasitemia semelhante, com baixo pico parasitêmico ao 7º dia pós infecção. Os animais dos grupos infectados+BZN e infectados+ASA+BZN apresentaram taxa de sobrevida semelhantes ao grupo sem infecção. A densidade populacional de neurônios gerais e colinérgicos estava diminuída nos animais infectados sem tratamento, mesmo após aplicar fator de correção devido ao aumento da área colônica. Essa mesma redução foi observada nos grupos infectados+ASA e infectados+BZN, quando comparados ao grupo controle. Os animais infectados+ASA+BZN apresentaram preservação para população neuronal geral e subpopulação colinérgica. A subpopulação nitrérgica apresentou redução numérica nos animais infectados sem tratamento e infectados+BZN, quando consideradas as amostras avaliadas. Os grupos infectados+ASA e infectados+ASA+BZN se mostrou preservada nessas amostras. Porém quando aplicamos o fator de correção para a área do órgão, observou-se que a subpopulação nitrérgica não foi alterada em nenhum dos grupos avaliados. Durante a infecção ocorreu alteração morfológica nos corpos celulares dos neurônios. A subpopulação neuronal nitrérgica dos camundongos pertencentes aos grupos infectados sem tratamento, infectados+ASA e infectados+ASA+BZN encontrava-se hipertrofiada quando comparada a do grupo controle. Já nos camundongos infectados tratados com BZN, observou-se atrofia do corpo celular. Em relação aos neurônios colinérgicos, somente o grupo infectado+ASA apresentou alteração morfométrica (hipertrofia) do corpo celular. A neuropreservação promovida pela combinação ASA+BZN se mostrou superior aos tratamentos administrados de forma isolada, também sendo capaz de promover sobrevida dos camundongos BALB/c infectados com T. cruzi.
dc.description.abstractother1Chagas' disease (CD) is the clinical manifestation caused by the protozoan Trypanosoma cruzi. The clinical manifestations of CD are characteristic of the chronic phase. Of the individuals infected with T.cruzi, 30- 40% progress to the chronic phase, and may present cardiac or digestive manifestation. Megaesophagus and megacolon are the major causes of morbidity in the clinical digestive form of chronic CD. The digestive form of CD is characterized by changes in motor, secretory and absorptive function of the gastrointestinal tract, resulting from lesions in the myenteric plexus, one of the main components of the Enteric Nervous System (SNE). For lesions in the myenteric plexus to occur and the development of digestive manifestations, studies indicate the existence of mixed mechanisms, with direct participation of the parasite and autoimmune reactions. There are two drugs on the market for the treatment of CD: Benznidazole (BZN) and Nifurtimox. BZN is the drug of choice for the treatment of CD. This medication has limited efficacy depending on the stage of the disease, in addition to having adverse effects, which very often lead to interruption of treatment by the patient. The action of this drug is related to damage to macromolecules of the parasite, such as DNA. During the chronic phase of CD, the tissue damage observed in the host is due to the inflammatory response, rather than the presence of the parasite in the lesions, and the use of anti-inflammatory drugs is a strategy to control chronic changes in CD. In this sense, studies have shown that the use of low doses of anti-inflammatory drugs, such as aspirin (ASA), has shown good results in controlling the parasite, in addition to neuropreservation. The objective of this study was to evaluate the efficacy of the isolated and combined treatment of BZN and ASA on neurons of the myenteric plexus of mice infected with T. cruzi. For that, male BALB / c mice were divided into five groups (n = 5): control, infected without treatment, infected + ASA, infected + BZN and infected + ASA + BZN. The mice were infected intraperitoneally, with 5x102 blood trypomastigote forms of the Y strain of T. cruzi (CEUA / UEL nº03 / 2019). Forty-eight hours after infection, treatments were started and lasted for thirty days. The dose of ASA and BZN was 25mg / kg / day via gavage. Parasitemia was evaluated on alternate days from the 2nd day after infection, for a period of 31 days. The animals were euthanized 180 days after infection and, during this period, the survival rate was assessed. We avaluated the length and width of the colon of the mice were evaluated for later calculation of the organ area. Colon samples were subjected to the immunofluorescence technique for marking the general myenteric neuronal population (PGP9.5 +), cholinergic (ChAT +) and nitrergic (nNOS +). The total number of cells present in 32 microscopic images from each animal was counted. The colon area of all animals infected with T.cruzi was larger when compared to uninfected mice. Parasitemia proves T. cruzi infection. ASA administered in isolation was not able to efficiently control parasitemia, as it presented a similar behavior to infected animals without treatment. The infected + BZN and infected + ASA + BZN group presented similar parasitemia, with a low parasitic peak on the 7th day after infection. The animals in the infected + BZN and infected + ASA + BZN groups had a survival rate similar to the group without infection. The population density of general and cholinergic neurons was decreased in infected animals without treatment, even after applying correction factor due to the increase in the colonic area. This same reduction was observed in the infected + ASA and infected + BZN groups, when compared to the control group. The infected animals + ASA + BZN showed preservation for the general neuronal population and cholinergic subpopulation. The nitrergic subpopulation showed a numerical reduction in infected animals without treatment and infected + BZN, when considering the evaluated samples. The infected + ASA and infected + ASA + BZN groups were preserved in these samples. However, when we applied the correction factor to the organ area, it was observed that the nitrergic subpopulation was not changed in any of the groups evaluated. During the infection, morphological changes occurred in the cell bodies of neurons. The neuronal nitrergic subpopulation of mice belonging to the infected groups without treatment, infected + ASA and infected + ASA + BZN was hypertrophied when compared to the control group. In infected mice treated with BZN, atrophy of the cell body was observed. Regarding cholinergic neurons, only the infected + ASA group presented a morphometric alteration (hypertrophy) of the cell body. The neuropreservation promoted by the combination ASA + BZN proved to be superior to the treatments administered in isolation, also being able to promote survival of the BALB / c mice infected with T. cruzi.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17956
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Ciências Patológicas
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimental
dc.subjectDoença de chagas
dc.subjectMegacolón
dc.subjectNeuroproteção
dc.subject.capesCiências Biológicas - Biologia Geral
dc.subject.cnpqCiências Biológicas - Biologia Geral
dc.subject.keywordsChagas disease
dc.subject.keywordsMegacolon
dc.subject.keywordsNeuroprotection
dc.titleEfeitos do tratamento isolado e combinado de aspirina e benznidazol sobre lesões neuronais mioentéricas observadas no modelo murino da doença de Chagas
dc.title.alternativeEffects of the isolated and combined treatment using Aspirin and Benznidazole on myenteric neuronal lesions observed in the murine model of Chagas disease
dc.typeDissertação
dcterms.educationLevelMestrado Acadêmico
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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