Estudo do sistema neuroimunoendócrino na caquexia neoplásica e da resposta ao tratamento com esteróides

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dataload.collectionmapped02 - Mestrado - Patologia Experimentalpt_BR
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dc.contributor.advisorMazzuco, Tânia Longo [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorMacioszek, Marcelo Abbápt_BR
dc.contributor.bancaSouza, Helenir Medri dept_BR
dc.contributor.bancaCarrilho, Alexandre José Fariapt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T13:13:07Z
dc.date.available2024-05-01T13:13:07Z
dc.date.created2008.00pt_BR
dc.date.defesa24.09.2008pt_BR
dc.description.abstractResumo: A síndrome da anorexia-caquexia (SAC), de origem multifatorial e complexa, é comum em doenças crônicas, como o câncer avançado Está associada à perda de peso e diminuição da ingestão alimentar, podendo levar à morte O objetivo do presente trabalho foi avaliar a influência da caquexia neoplásica sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e o sistema imune, bem como analisar o efeito de medicamentos com ação esteróide utilizados na terapêutica clínica sobre a progressão tumoral e a SAC Para indução do tumor de Walker-256, 8x17 células tumorais (LLC WRC-256) foram inoculadas subcutaneamente em ratos machos Wistar Animais do grupo controle foram inoculados com ,5 mL de PBS, em substituição às células tumorais recebidas pelo grupo tumor A partir do 5º dia da implantação das células até o 1º dia (sacrifício) os ratos receberam um dos seguintes tratamentos: dexametasona em dose antiinflamatória (,5 mg/Kg/dia via subcutânea, Dex-AI), dexametasona em dose imunossupressora (1 mg/Kg/dia via subcutânea, Dex-IS), megestrol (1 mg/Kg/dia via gavagem, Meg) ou veículo (PBS ou óleo de milho) Foi avaliada diariamente a massa ponderal e consumo de ração dos animais; a aferição da massa tumoral foi feita a partir do 4º dia No dia do sacrifício foi avaliada a perda de massa corpórea e realização da coleta de sangue para dosagem de corticosterona basal, realização do teste de estímulo com ACTH, dosagem da corticosterona pós-estímulo, dosagem de colesterol e contagem diferencial de leucócitos Foram dissecados e pesados o tumor, baço, timo, adrenal e hipófise para estudo morfológico e adrenal direita para estudo molecular Os animais portadores de tumor apresentaram redução do peso a partir do 6º dia, além de redução da ingestão alimentar nos últimos 5 dias (p<,1) e desenvolvimento de caquexia, confirmando a presença de SAC Os grupos Dex-AI e Dex-IS apresentaram redução de peso a partir do 7º dia, sem relação com a ingestão alimentar (p>,5) Somente o tratamento com Dex-IS causou caquexia em ratos não-portadores de tumor Animais com tumor apresentaram alteração estrutural do timo, neutrofilia (p<,5), linfopenia (p<,5) e esplenomegalia (p<,1), enquanto que somente Dex-AI e Dex-IS preveniram (p<,5 e p<,1) o crescimento do baço; Meg não influenciou no tamanho do baço Além disso, a presença do tumor causou aumento da adrenal (p<,1) provavelmente devido à, hiperplasia e presença de metástases Houve diminuição da corticosterona plasmática pós-estímulo por ACTH, resultado da exaustão adrenal pelo estresse crônico; o colesterol plasmático não foi alterado (p>,5) Ocorreu diminuição da expressão gênica de MC2R (receptor para melanocortina tipo 2) (p<,5) e 3ßHSDI (3ß-desidrogenaseI) (p<,1) em ratos portadores de tumor, confirmando a exaustão adrenal, enquanto que a expressão de Tspo (proteína translocadora) não foi significativa (p=,52), apesar da tendência à queda; a expressão gênica de StAR não foi significativa Somente Dex-AI e Dex-IS preveniram o aumento da adrenal (p<,1), sugerindo o efeito inibitório dos corticóides sobre o córtex adrenal, além de causar inibição da função adrenal por diminuir as concentrações plasmáticas de corticosterona basal (p<,5) e pós-estimulo (p<,1); Meg não influenciou no tamanho da adrenal O Meg não apresentou disfunção cortico-adrenal basal, porém houve perda da resposta após o teste de estímulo com ACTH, indicando falha na resposta ao estresse A variação do peso da hipófise não foi significativa entre os grupos (p>,5), porém o grupo tumor apresentou redução da porcentagem de células somatotrópicas (p<,1) e aumento de células tireotrópicas (p<,1) Adicionalmente, somente Dex-IS foi capaz de prevenir a progressão tumoral, que não ocorreu com o Meg Esses resultados evidenciam a influência deletéria da SAC sobre o eixo HPA e sistema imune O conhecimento da fisiopatologia e consequências do uso de drogas esteróides permitem extrapolar nossos dados para o contexto clínico de pacientes com câncer avançadopt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: The anorexia-cachexia syndrome (ACS), of multifactorial source and complex, is common in chronic diseases, like advanced cancer Is associated with weight loss and decrease food intake, sometimes causing death The objective of the present study was to evaluate the influence of neoplastic cachexia over the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and immune system, as well as to analyze the drug effects with steroid action utilized on the clinical therapeutics over the tumoral development and ACS For Walker-256 tumor induction, 8x17 LLC WRC-256 cells were subcutaneously inoculated in Wistar male rats The control group animals were inoculated with PBS ,5mL, instead of the tumoral cells received by the tumor group Starting from 5th day until de 1th day (sacrifice) from the cell inoculation, the rats received the following treatments: anti-inflammatory dexamethasone doses (5 µg/Kg/day subcutaneous, Dex-AI), immunosuppressor dexamethasone doses (1 mg/Kg/day subcutaneous, Dex-IS), megestrol (1 mg/Kg/day oral, Meg) or vehicle (PBS or corn oil) The body weight and food intake of animals were evaluated daily; the tumoral mass measurement was done starting from the 4th day At the sacrifice day was assessed the body weight loss and blood was collected for basal corticosterone dosage, as well as performance of stimuli test with ACTH, corticosterone after-stimuli dosage, cholesterol dosage and leucocytes differential count The tumor, spleen, thymus, adrenal and pituitary were removed and weighted for morphological study and right adrenal for molecular study The animals bearing tumor presented weight loss starting from 6th day as well as decreased food intake at the last 5 days (p<,1) and development of cachexia, confirming the presence of ACS The Dex-AI and Dex-IS groups presented decreased weight starting from 7th day, that was not due to decreased food intake (p>,5) Only Dex-IS treatment caused cachexia in rats non-bearing tumor Animals bearing tumor presented structural modification of thymus, increased neutrophils count (p<,5), decreased lymphocytes count (p<,5) and increased spleen weight (p<,1), while only Dex-AI and Dex-IS prevented (p<,5 and p<,1) the spleen growth; Meg did not influence on spleen size Also, the tumor presence caused increased adrenal weight (p<,1), probably due to, hyperplasia, and metastasis presence There was decreased of plasmatic corticosterone levels after-stimuli by ACTH, result of adrenal exhaustion because chronic stress; plasmatic cholesterol was not changed (p>,5) Genic expression reduction of MC2R (melanocortin receptor 2) (p<,5) and 3ßHSDI (3ß dehydrogenase I) (p<,1) occurred in rats bearing tumor, confirming adrenal exhaustion, while the Tspo (translocator protein) expression was not significant (p=,52), in spite of fall tendency; the StAR genic expression was not significant Only Dex-AI and Dex-IS prevented the adrenal growth (p<,1), suggesting the inhibitory effect of glucocorticoids over adrenal cortex and causing inhibition of adrenal function by diminishing of basal (p<,5) and after-stimuli (p<,1) plasmatic corticosterone levels; Meg did not influence on adrenal size Meg did not present basal cortical-adrenal disfunction, however there was loss of response after stimuli test with ACTH, indicating response against stress failure The pituitary weight was non-significant between the groups (p>,5), but the tumor group presented reduction of somatotropic cells (p<,1) and increased thyrotropic cells (p<,1) percentage Additionally, only Dex-IS was effective in preventing the tumoral development, that did not occur with Meg These results show the harmful influence of ACS over the HPA axis and immune system The knowledgement of pathophysiology and consequences of steroids drugs use allow to extrapolate our data for clinical context in advanced cancer patientspt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/11352
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectPatologia experimentalpt_BR
dc.subjectCaquexiapt_BR
dc.subjectCâncerpt_BR
dc.subjectCâncerpt_BR
dc.subjectTratamentopt_BR
dc.subjectExperimental pathologypt_BR
dc.subjectCachexy - Cancerpt_BR
dc.subjectCancer - Treatmentpt_BR
dc.titleEstudo do sistema neuroimunoendócrino na caquexia neoplásica e da resposta ao tratamento com esteróidespt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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