Associação entre as variantes genéticas rs10157379 e rs10754558 do NLRP3 com a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1, aterosclerose subclínica e marcadores inflamatórios

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dc.contributor.advisorReiche, Edna Maria Vissoci
dc.contributor.authorBellinati, Philipe Quagliato
dc.contributor.bancaSimão, Andrea Name Colado
dc.contributor.bancaAlfieri, Daniela Frizon
dc.contributor.bancaAmarante, Marla Karine
dc.contributor.bancaOliveira, Carlos Eduardo Coral de
dc.contributor.coadvisorLozovoy, Marcell Alysson Batisti
dc.coverage.extent89 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2025-09-19T19:37:27Z
dc.date.available2025-09-19T19:37:27Z
dc.date.issued2025-04-14
dc.description.abstractIntrodução: Os mecanismos envolvidos na resposta inflamatória associada à infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) não são totalmente compreendidos. Eles são multifatoriais e, entre os componentes da resposta imune inata, tem-se os inflamassomas. Inflamassomas são componentes multiproteicos da resposta imune inata que contribuem para a sinalização inflamatória na infecção pelo HIV-1. Entre os inflamassomas, o NLRP3 é o mais estudado e variantes nos genes que codificam as suas proteínas têm sido associadas a suscetibilidade a agentes infecciosos e/ou desenvolvimento de complicações graves durante infecções. A variante NLRP3 rs10754558 C>G, localizada na região 3’não traduzida (3’UTR), foi associada à proteção contra a infecção pelo HIV-1; no entanto, os resultados são conflitantes e escassos para outras variantes, como a NLRP3 rs10157379 T>C. Além disto, o advento da terapia antirretroviral combinada (TARV) eficaz permitiu que pessoas vivendo com HIV-1 e aids (PVHA) tivessem expectativas de vida significativamente prolongadas, com diminuição da morbidade e mortalidade associadas à infecção pelo HIV-1. No entanto, esses indivíduos sofrem de inflamação sistêmica crônica cuja etiologia multifatorial está associada a várias comorbidades, entre elas as doenças cardiovasculares e aterosclerose. Ainda assim, os dados sobre a correlação entre a ativação do inflamassoma e os marcadores de aterosclerose em PVHA são limitados. Objetivo: Determinar a associação entre as variantes genéticas rs10157379 T>C e rs10754558 C>G do NLRP3 e a infecção pelo HIV-1, aterosclerose subclínica, carga viral do HIV-1 e marcadores da resposta inflamatória e metabólica em um grupo de indivíduos infectados pelo HIV-1. Métodos: Neste estudo caso-controle, foram inseridos 78 PVHA, em uso de TARV há, pelo menos, cinco anos, atendidos no Ambulatório de Especialidades do Hospital Universitário da Universidade Estadual de Londrina (AEHU/UEL). Como grupo controle, foram avaliados 147 indivíduos saudáveis provenientes do Hemocentro Regional de Londrina e da população geral. A ultrassonografia doppler (USGD) de carótida foi realizada nos indivíduos que foram, posteriormente, categorizados de acordo com a espessura da íntima-média da carótida (cIMT) em <0,9 ou =0,9 mm, grau de estenose (<50,0 ou = 50,0%) e presença de placa (=1,5 mm). Dados demográficos, fatores de estilo de vida e história médica foram coletados pela avaliação clínica e aplicação de um questionário padrão. Biomarcadores inflamatórios e metabólicos foram avaliados como contagem de leucócitos periféricos, contagem de plaquetas, níveis plasmáticos de proteína C reativa com método ultrassensível (usPCR), perfil lipídico, níveis de glicose, ferritina, homocisteína, adiponectina, interleucina (IL)-6, IL-10 e fator de necrose tumoral (TNF)-a. Além disso, foram avaliadas a contagem de linfócitos T CD4+, T CD8+e a quantificação plasmática do RNA do HIV-1. As variantes NLRP3 rs10157379 T>C e rs10744558 C>G foram determinadas a partir do DNA genômico usando a reação em cadeia da polimerase em tempo real. A associação entre variantes genéticas e infecção pelo HIV-1 foi avaliada em modelos genéticos codominantes, recessivos, dominantes e superdominantes usando regressão logística. Razão de chances [odds ratio (OR)] e intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram avaliados com ajuste para potenciais fatores de confusão. Resultados: Artigo 1: As PHVA eram mais velhas que os controles (p=0,028), 39 (50,0%) eram do sexo feminino (OR: 1,10; IC95%: 0,63-1,90, p=0,734) e 41 (52,6%) eram não caucasianos (OR: 1,96; IC95%: 1,12-3,43, p=0,017). Não foi observada associação entre as variantes rs10744558 e rs10157379 do NLRP3 e a infecção pelo HIV-1 em todos os modelos genéticos. Para a variante rs10157379, a distribuição dos genótipos no modelo codominante (TT, TC e CC) foi semelhante entre os grupos (p=0,932 para TC e p=0,733 para CC). Da mesma forma, para a variante rs10754558, a distribuição dos genótipos CC, GC e GG não mostrou diferença entre as PHVA e controles (p=0,290 para CG e p=0,309 para GG). Análises adicionais usando os modelos dominante, recessivo e superdominante também não mostraram associação significativa entre essas variantes e a suscetibilidade ao HIV-1. Artigo 2: Entre as PHVA 39 (50,0%) eram do sexo feminino e 37 (47,4%) eram caucasianos. A cIMT = 0,9 mm estava presente em 34 (43,6%) PHVA. O modelo univariado revelou uma associação entre c-IMT (= 0,9 mm) e sexo masculino (p=0,006), não caucasianos (p=0,001), uso de inibidor de transcriptase reversa análogo de nucleosídeo (INTR) (p=0,001), inibidor de protease (IP) (p=0,002), medicamentos anti-hipertensivos (p=0,018), medicamentos hipolipemiantes (p=0,009), tabagismo (p=0,043), estilo de vida sedentário (p=0,012), presença de síndrome metabólica (p=0,011) e contagem de células T CD4 < 500 células/mm3 (p=0,013). Comparadas com as PHVA com cIMT <0,9 mm, as PHVA com cIMT = 0,9 mm eram mais velhas (p=0,027), apresentavam aumento de homocisteína (p=0,017), ferro (p=0,049), IL-10 (p=0,039) e diminuição de lipoproteína do colesterol de alta densidade (HDL-C) (p=0,039). No entanto, todas as variáveis perderam a significância no modelo de regressão logística, indicando que não estavam associadas com a cIMT. A cIMT não foi associada às variantes do NLRP3. Além disso, as PHVA portadoras da homozigose para o alelo variante G da NLRP3 rs10754555 apresentaram maior frequência de carga viral indetectável do que aquelas portadoras dos genótipos CC + CG. Conclusão: Os resultados indicam que as variantes NLRP3 rs10744558 e rs10157379 não estão associadas à infecção pelo HIV-1 e com a presença de aterosclerose subclínica nas PHVA em uso de TARV. No entanto, PHVA portadoras da homozigose para o alelo variante G da NLRP3 rs10754555 apresentaram maior frequência de carga viral indetectável do que aquelas portadoras dos genótipos CC + CG. Um ponto forte do estudo é que, pela primeira vez, o papel das variantes NLRP3 rs10157379 T>C e rs10754558 C>G foi avaliado na fisiopatologia da aterosclerose subclínica associada à infecção pelo HIV-1.
dc.description.abstractother1Introduction: The mechanisms involved in the inflammatory response associated with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection are not fully understood. They are multifactorial and, among the components of the innate immune response, there are inflammasomes. Among the inflammasomes, NLRP3 is the most studied and variants in the genes that encode its proteins have been associated with susceptibility to infectious agents and/or developing severe complications during infections. The NLRP3 rs10754558 C>G variant, located in the 3' untranslated region (3' UTR), has been associated with protection against HIV-1 infection; however, results are scarce, and the role of NLRP3 rs10157379 T>C variant in HIV-1 infection is unknown. Furthermore, the advent of effective combination antiretroviral therapy (cARV), adherence, and good response has allowed individuals with HIV-1 infection to have prolonged life expectancies; however, these individuals suffer from chronic systemic inflammation whose multifactorial etiology is associated with cardiovascular disease and atherosclerosis. Data on the association between inflammatory, metabolic, and these NLRP3 genetic variants in individuals with HIV-1 are limited. Objective: The aim of the study was to determine the association between the NLRP3 rs10157379 T>C and rs10754558 C>G variants with the HIV-1 infection, as well as the association between these NLRP3 variants with subclinical atherosclerosis, HIV-1 viral load, and inflammatory and metabolic biomarkers. Methods: In this case-control study, 78 HIV-1-infected individuals on cARV for, at least, five years treated at the Specialty Outpatient Clinic of the University Hospital of the State University of Londrina (AEHU/UEL) were included. As control group, 147 healthy individuals from the Regional Blood Center of Londrina and the general population were evaluated. Carotid Doppler ultrasonography was performed in individuals who were subsequently categorized according to carotid intima-media thickness (cIMT) as <0.9 or =0.9 mm. Demographic data, lifestyle factors, and medical history were collected by clinical evaluation and application of a standard questionnaire. Inflammatory and metabolic biomarkers were evaluated, such as peripheral leukocyte count, platelet count, plasma levels of C-reactive protein with high sensitivity method (hsPCR), lipid profile, glucose levels, ferritin, homocysteine, adiponectin, interleukin (IL)-6, IL-10, and tumor necrosis factor (TNF)-a. In addition, CD4+ T, CD8+ T lymphocyte count and plasma HIV-1 RNA quantification were evaluated. The NLRP3 variants rs10157379 T>C and rs10744558 C>G were determined using genomic DNA and real-time polymerase chain reaction. The association between genetic variants and HIV-1 infection was evaluated under codominant, recessive, dominant, and overdominant genetic models using logistic regression. Odds ratio (OR) and 95% confidence interval (95%CI) were determined after adjusted for potential confounders. Results: Article 1: The individuals with HIV-1 were older than controls (p=0.028), 39 (50.0%) were female (OR: 1.10; 95%CI: 0.63-1.90, p=0.734), and 41 (52.6%) were Non-Caucasians (OR: 1.96; 95%CI: 1.12-3.43, p=0.017). No association was observed between the NLRP3 rs10744558 and rs10157379 variants and HIV-1 infection in all genetic models. For the rs10157379 variant, the distribution of codominant genotypes (TT, TC, and CC) was similar between the groups, (p=0.932 for TC and p=0.733 for CC). Similarly, for the rs10744558 variant, the distribution of the CC, GC, and GG genotypes did not show difference between individuals with HIV-1 patients and controls (p=0.290 for CG and p=0.309 for GG). Additional analyses using the dominant, recessive, and overdominant models also showed no significant association between these variants and HIV-1 infection. Article 2: Among the individuals with HIV-1, 39 (50.0%) were female and 37 (47.4%) were Caucasians. The cIMT = 0.9 mm was present in 34 (43.6%) individuals with HIV-1. The univariate model revealed an association between c-IMT (= 0.9 mm) and male sex (p=0.006), Non-Caucasians (p=0.001), use of nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) (p=0.001), protease inhibitor (PI) (p=0.002), anti-hypertensive drugs (p=0.018), lipid lowering drugs (p=0.009), smoking (p=0.043), sedentary lifestyle (p=0.012), presence of metabolic syndrome (p=0.011), and CD4+ T cell count < 500 cells/mm3 (p=0.013). Compared with individuals with HIV-1 with cIMT <0.9 mm, individuals with HIV-1 with cIMT = 0.9 mm were older (p=0.027), showed higher levels of homocysteine (p=0.017), iron (p=0.049), IL-10 (p=0.039), and lower cholesterol high-density lipoprotein (HDL-C) (p=0.039). However, all the variables lost significance in the regression model, indicating that they were not associated with the cIMT. The analysis indicates that these variables explain approximately 12.0% of the outcome of atherosclerotic disease, but not independently. The cIMT was not associated with the NLRP3 variants. Moreover, individuals with HIV-1 carrying the homozygosity for the variant G allele of the NLRP3 rs10754555 variant showed higher frequency of undetectable viral load than those carrying the CC + CG genotypes. Conclusion: The results indicate that the NLRP3 rs10744558C>G and rs10157379 T>C variants are not associated with HIV-1 infection and with the presence of atherosclerosis in HIV-1 patients receiving ART. Moreover, individuals with HIV-1 carrying the homozygosity for the variant G allele of the NLRP3 rs10754555 variant showed higher frequency of undetectable viral load than those carrying the CC + CG genotypes. A strength of the study is that, for the first time, the role of the NLRP3 rs10157379 T>C and rs10754558 C>G variants was evaluated in the pathophysiology of HIV-1-associated subclinical atherosclerosis.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/18945
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorial
dc.subjectHIV
dc.subjectInflamassoma
dc.subjectNLRP3
dc.subjectInflamação
dc.subjectSuscetibilidade
dc.subjectAterosclerose
dc.subjectEspessura da intima média
dc.subjectBiomarcadores
dc.subjectFisiopatologia clínica
dc.subjectHIV - Infecções
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsHIV-1
dc.subject.keywordsInflammation
dc.subject.keywordsInflammasome
dc.subject.keywordsNLRP3
dc.subject.keywordsAtherosclerosis
dc.subject.keywordsCarotid intima-media thickness
dc.subject.keywordsSusceptibility
dc.subject.keywordsBiomarkers
dc.subject.keywordsClinical pathophysiology
dc.subject.keywordsHIV infections
dc.titleAssociação entre as variantes genéticas rs10157379 e rs10754558 do NLRP3 com a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1, aterosclerose subclínica e marcadores inflamatórios
dc.title.alternativeAssociation between genetic variants rs10157379 and rs10754558 of NLRP3 with human immunodeficiency virus type 1 infection, subclinical atherosclerosis, and inflammatory biomarkers
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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