O Transtorno do Espectro Autista sob uma perspectiva multidimensional: variantes genéticas do MTHFR, biomarcadores metabólicos e capacitação de profissionais na atenção primaria

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dc.contributor.advisorNunes, Sandra Odebrecht Vargas
dc.contributor.authorRoldan, Ana Cecilia Novaes de Oliveira
dc.contributor.bancaUrbano, Mariana Ragassi
dc.contributor.bancaMachado, Regina Célia Bueno Rezende
dc.contributor.bancaReis, Adna de Moura Fereli
dc.contributor.bancaOliveira, Carlos Eduardo Coral de
dc.coverage.extent147 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2026-10-06T17:54:08Z
dc.date.available2026-10-06T17:54:08Z
dc.date.issued2026-09-25
dc.description.abstractIntrodução: O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma condição do neurodesenvolvimento de natureza multifatorial e poligênica, cujas determinantes abrangem desde variantes genéticas no metabolismo do folato até déficits no acesso a diagnóstico precoce e capacitação profissional. Compreender o TEA exige, portanto, um olhar simultaneamente molecular e assistencial: entender o que se passa na célula não substitui entender o que se passa na sala de espera de uma unidade de saúde, e vice-versa. O presente projeto integra dois braços complementares, doravante denominados Braço 1 e Braço 2, desenvolvidos no âmbito de um programa de pós- graduação em ciências da saúde da Universidade Estadual de Londrina (UEL): (1) um estudo observacional transversal (Braço 1) que teve como objetivo investigar a associação entre variantes funcionais do gene MTHFR e a gravidade clínica do TEA, bem como a correlação entre as concentrações séricas de ácido fólico e homocisteína em pacientes ambulatoriais; e (2) um relato de experiência (Braço 2) que teve como objetivo descrever a implementação de um modelo de capacitação de profissionais de saúde da atenção primária para detecção precoce do TEA, baseado no modelo de Formação de Multiplicadores (Training of Trainers – ToT) e na Aprendizagem Baseada em Casos (Case-Based Learning – CBL).Materiais e métodos: Braço 1: estudo observacional transversal com 19 pacientes ambulatoriais com TEA com genotipagem completa do MTHFR. As variantes MTHFR 677C>T e 1298A>C foram genotipadas por PCR-RFLP. A atividade enzimática predita foi derivada de modelos genótipo–função validados. A gravidade do TEA foi avaliada pela Childhood Autism Rating Scale (CARS), aplicada a um subconjunto de 22 participantes que compareceram à avaliação clínica estruturada, e pelos critérios de nível de suporte do DSM-5. Realizou-se análise de correlação de Spearman entre os níveis séricos de ácido fólico e homocisteína disponíveis na amostra (n = 17). Braço 2: relato de experiência qualitativo descrevendo um programa piloto de capacitação com 47 profissionais de saúde de diferentes regiões do Brasil, com carga horária de 72 horas, integrando atividades síncronas e assíncronas, reconhecimento de sinais precoces do TEA, uso de instrumentos de triagem, fluxos de encaminhamento e comunicação com famílias .Resultados e discussão: Braço 1: nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada na distribuição dos níveis de suporte do DSM-5 entre os grupos de atividade enzimática preservada e reduzida do MTHFR (p = 0,56). A análise de correlação de Spearman entre concentrações séricas de ácido fólico e homocisteína demonstrou correlação negativa e estatisticamente significativa (ρ = −0,52; p = 0,032), indicando que maiores concentrações de ácido fólico estão associadas a menores concentrações de homocisteína, independentemente do nível de suporte do DSM-5. Braço 2: os participantes demonstraram elevado engajamento e melhora percebida na capacidade de reconhecer sinais precoces do TEA, na tomada de decisão clínica e na confiança no uso de instrumentos de triagem. O modelo ToT favoreceu a prontidão dos participantes para atuarem como multiplicadores do conhecimento na atenção primária. Conclusões: O Braço 1 não identificou associação estatisticamente significativa entre atividade enzimática predita do MTHFR e gravidade clínica do TEA, reforçando a necessidade de estudos com maior poder amostral. A correlação negativa e estatisticamente significativa entre ácido fólico e homocisteína séricos (ρ = −0,52; p = 0,032) confirma a relevância clínica da via metabólica do carbono-1 em pacientes com TEA e é consistente com os achados da literatura que descreveram de forma recorrente, ainda que heterogênea entre estudos, níveis reduzidos de folato e vitamina B12 e níveis elevados de homocisteína em indivíduos com TEA, com influência tanto de variantes do MTHFR quanto de alimentação inadequada. O Braço 2 demonstrou que a integração entre ToT e CBL constitui uma estratégia viável e potencialmente escalável para fortalecer a detecção precoce do TEA na atenção primária, complementando a dimensão clínico-biológica investigada pelo Braço 1. Tomados em conjunto, os dois braços sustentam a tese central deste projeto: o enfrentamento do TEA exige, ao mesmo tempo, compreensão etiológica, manejo clínico especializado e formação de profissionais de saúde — três frentes que só produzem impacto real quando avançam juntas.
dc.description.abstractother1Introduction: Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition of multifactorial and polygenic nature, whose determinants range from genetic variants in folate metabolism to deficits in access to early diagnosis and professional training. Understanding ASD therefore requires a simultaneously molecular and clinical perspective: understanding what happens within the cell does not substitute for understanding what happens in the waiting room of a health care unit, and vice versa. The present project integrates two complementary arms, henceforth referred to as Arm 1 and Arm 2, developed within a graduate program in health sciences at the Universidade Estadual de Londrina (UEL): (1) a cross-sectional observational study (Arm 1) that aimed to investigate the association between functional variants of the MTHFR gene and the clinical severity of ASD, as well as the correlation between serum folic acid and homocysteine concentrations in outpatients; and (2) an experience report (Arm 2) that aimed to describe the implementation of a primary care health professional training model for early detection of ASD, based on the Training of Trainers (ToT) model and Case-Based Learning (CBL).Materials and methods: Arm 1: a cross-sectional observational study of 19 outpatients with ASD with complete MTHFR genotyping. The MTHFR 677C>T and 1298A>C variants were genotyped by PCR-RFLP. Predicted enzymatic activity was derived from validated genotype–function models. ASD severity was assessed using the Childhood Autism Rating Scale (CARS), applied to a subset of 22 participants who attended the structured clinical assessment, and by DSM-5 support level criteria. Spearman correlation analysis was performed between serum folic acid and homocysteine levels available in the sample (n = 17). Arm 2: a qualitative experience report describing a pilot training program with 47 health professionals from different regions of Brazil, with a workload of 72 hours, integrating synchronous and asynchronous activities, recognition of early signs of ASD, use of screening instruments, referral pathways, and communication with families.Results and discussion: Arm 1: no statistically significant difference was observed in the distribution of DSM-5 support levels between the groups with preserved and reduced predicted MTHFR enzymatic activity (p = 0.56). Spearman correlation analysis between serum folic acid and homocysteine concentrations showed a statistically significant negative correlation (ρ = −0.52; p = 0.032), indicating that higher folic acid concentrations are associated with lower homocysteine concentrations, regardless of DSM-5 support level. Arm 2: participants demonstrated high engagement and perceived improvement in their ability to recognize early signs of ASD, in clinical decision-making, and in confidence in the use of screening instruments. The ToT model favored participants' readiness to act as knowledge multipliers in primary care.Conclusions: Arm 1 did not identify a statistically significant association between predicted MTHFR enzymatic activity and ASD clinical severity, reinforcing the need for studies with greater statistical power. The statistically significant negative correlation between serum folic acid and homocysteine (ρ =−0.52; p = 0.032) confirms the clinical relevance of the carbon-1 metabolic pathway in patients with ASD and is consistent with findings in the literature, which have recurrently, albeit heterogeneously across studies, described reduced folate and vitamin B12 levels and elevated homocysteine levels in individuals with ASD, influenced by both MTHFR variants and inadequate diet. Arm 2 demonstrated that the integration of ToT and CBL constitutes a viable and potentially scalable strategy to strengthen early detection of ASD in primary care, complementing the clinical- biological dimension investigated in Arm 1. Taken together, the two arms support the central thesis of this project: addressing ASD requires, simultaneously, etiological understanding, specialized clinical management, and health professional training — three fronts that only produce real impact when advancing together.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/20025
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Ciências Farmacêuticas
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
dc.subjectTranstorno do Espectro Autista
dc.subjectMetilenotetra-Hidrofolato Redutase
dc.subjectÁcido Fólico
dc.subjectHomocisteína
dc.subjectCapacitação Profissional
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsAutism Spectrum Disorder
dc.subject.keywordsMethylenetetrahydrofolate Reductase
dc.subject.keywordsFolic Acid
dc.subject.keywordsHomocysteine
dc.subject.keywordsProfessional Training
dc.titleO Transtorno do Espectro Autista sob uma perspectiva multidimensional: variantes genéticas do MTHFR, biomarcadores metabólicos e capacitação de profissionais na atenção primaria
dc.title.alternativeAustism Spectrum Disorder unde ar perspective multifactorial: MTHFR variants, metabolics biomarkers and capacity of health care of primary care
dc.typeDissertação
dcterms.educationLevelMestrado Acadêmico
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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