Avaliação das variantes rs231775 e rs231779 do gene CTLA4 em pacientes com carcinoma urotelial de bexiga

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dc.contributor.advisorLozovoy, Marcell Alysson Batisti
dc.contributor.authorKoike, Alexsandro
dc.contributor.bancaReiche, Edna Maria Vissoci
dc.contributor.bancaRodrigues, Marco Aurélio de Freitas
dc.contributor.bancaAmarante, Marla Karine
dc.contributor.bancaGuembarovski, Roberta Losi
dc.contributor.coadvisorSimão, Andréa Name Colado
dc.coverage.extent131 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-10-10T17:31:17Z
dc.date.available2024-10-10T17:31:17Z
dc.date.issued2023-09-20
dc.description.abstractINTRODUÇÃO: O câncer de bexiga é o 10º tumor mais incidente e o 13º mais letal no mundo. O carcinoma urotelial de bexiga (CUB) é o tipo histológico mais freqüente, correspondendo a 90% dos casos. A quantidade de mutações somáticas de uma determinada sequência genômica de um tumor (TMB) comparada ao tecido normal varia em cada tipo de tumor. Os tumores com maiores TMB são o melanoma, seguido do carcinoma de não pequenas células do pulmão e o CUB. Esses tumores tendem a responder melhor ao tratamento imunoterápico. São exemplos de imunoterápicos, as drogas inibidoras de proteínas de ponto de checagem: a anti-proteína de morte programada-1(anti-PD-1); o anti-ligante da proteína de morte programada-1(PD-L1) e o anti-antígeno 4 do linfócito T-citotóxico (anti-CTLA-4). Esses imunoterápicos revolucionaram o tratamento do câncer nos últimos 10 anos. A maior ou menor expressão dessas proteínas na célula tumoral e nos linfócitos estão relacionadas ao prognóstico e resposta ao tratamento, sendo utilizados, também, como biomarcadores de resposta terapêutica. Entretanto, no CUB, parte dos biomarcadores disponíveis muitas vezes falha ao aferir o prognóstico e a eficácia do tratamento a ser realizado. O melhor entendimento dos efeitos das variantes genéticas de citocinas e da expressão de proteínas de ponto de checagem poderia servir como biomarcador do diagnóstico, prognóstico e/ou da decisão do tratamento. OBJETIVO: Buscar um melhor entendimento das diferentes variantes genéticas de citocinas relacionadas ao CUB, avaliar a frequência de 2 variantes genéticas do CTLA4 rs231775(+49AG) e rs231779(+1822CT) e relacionar com suscetibilidade e fatores prognósticos como o estadiamento da doença e a presença de metástases. SUJEITOS E MÉTODOS: Foi realizada uma revisão da literatura de variantes genéticas de citocinas relacionadas ao CUB seguindo as normas para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA). Também foi realizado um estudo caso-controle, no qual foram selecionados 140 pacientes com diagnóstico de CUB submetidos a cirurgia, recrutados pelo Ambulatório de Urologia do Hospital do Câncer de Londrina, além de 145 indivíduos controle, provenientes de doadores de sangue do Hemocentro Regional de Londrina (CAAE: 17084619.2.0000.5231). Os dados clínicos foram obtidos por questionário aplicado a todos os participantes. Foram avaliadas as variantes genéticas do gene CTLA4(rs231775 e rs231779) por metodologia de reação em cadeia de polimerase em tempo real com sondas específicas tipo TaqMan®. RESULTADOS: Na revisão da literatura, encontramos 36 estudos caso-controle de variantes de citocinas relacionadas ao CUB. As variantes genéticas de IL27(rs153109), IL6(rs1800795), IFNG(rs62559044), IL2(rs2069762) e IL12(rs3212227), cujas expressões dessas variantes tendem a diminuir a produção dessas citocinas, mostraram aumento de risco e recorrência ao CUB. As variantes genéticas de TNFA(rs1800629, rs1799724 e rs1799964), IL22(rs2227485), IL31(rs4758680), IL32(rs12934561 e rs28372698), TGFB(rs1800470 e rs1800471), TGFBR1(rs868), IL4(rs2243248 e rs2243250), IL8(rs4073), IL10(rs1800896 e rs1800871), IL17(rs2275913, rs763780), IL23R(rs10889677 e rs188444), IL18(rs187283 e rs1946518) e IL13(rs1800925), cujas expressões dessas variantes tendem a elevar a produção dessas citocinas, mostraram aumento ao risco, da recorrência e da progressão tumoral ao CUB. As variantes genéticas do IL1(rs1143634 e rs16944), estudadas em 2 artigos, mostraram resultados divergentes em relação ao risco ao CUB. Em relação ao nosso estudo caso-controle realizado, verificamos que os genótipos heterozigotos no modelo overdominante do CTLA4 rs231775(+49AG) e rs231779(+1822CT) apresentaram diferenças significativas como fator protetor ao CUB. O genótipo codominante heterozigoto rs231779(+1822CT) também se mostrou como fator protetor ao CUB. Não identificamos diferenças estatísticas em relação a invasividade da camada muscular, da presença de metástases, do grupo de risco, da falha ao tratamento com o Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) e da recorrência pós primeiro tratamento cirúrgico. O modelo de regressão logística utilizado na comparação entre indivíduos controle e CUB demonstrou que os genótipos homozigóticos das duas variantes, associados a idade e o tabagismo foram preditores da doença, explicando em 89,1% a presença do CUB. CONCLUSÃO: Os estudos das diversas variantes genéticas de citocinas demonstram que sua expressão no CUB apresenta uma ampla gama de resultados, nem sempre intuitiva, possivelmente justificada pelo pleiotropismo da ação das citocinas no sistema imune e no momento a qual suas ações interferem na carcinogênese do CUB. No estudo caso-controle realizado, propomos que os modelos polimórficos overdominantes do CTLA4 (rs231775 e rs231779), em conjunto com idade e tabagismo, podem servir como potenciais biomarcadores de suscetibilidade ao risco do CUB. As variantes genéticas do CTLA4 no CUB são pouco compreendidas e sua relação ainda há de ser esclarecida, necessitando de mais estudos para sua melhor compreensão.
dc.description.abstractother1INTRODUCTION: Bladder cancer is the 10th most common tumor and the 13th most lethal in the world. Urothelial bladder carcinoma (UBC) is the most frequent histological type, accounting for 90% of cases. The amount of somatic mutations of a given genomic sequence in a tumor (TMB) compared to normal tissue varies in each type of tumor. The tumors with the highest TMB are Melanoma, followed by non-small cell lung carcinoma and UBC. These tumors tend to respond better to immunotherapy treatment. Examples of immunotherapies are drugs that inhibit checkpoint proteins: anti-programmed death protein-1 (anti-PD-1); anti-programmed death protein-1 ligand (PD-L1) and anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (anti-CTLA-4). These immunotherapies have revolutionized cancer treatment in the last 10 years. The greater or lesser expression of these proteins in tumor cells and lymphocytes is related to prognosis and response to treatment, and they are also used as biomarkers of therapeutic response. However, in UBC, some of the biomarkers available often fail to gauge the prognosis and effectiveness of the treatment to be carried out. A better understanding of the effects in cytokines genetic variants and the expression of checkpoint proteins could serve as biomarkers for diagnosis, prognosis and/or treatment decisions. OBJECTIVE: To search a better understanding of the different cytokines genetic variants related to CUB, to evaluate the frequency of 2 genetic variants of CTLA4 rs231775 (+49AG) and rs231779 (+1822CT) and to relate them to susceptibility and prognostic factors such as the stage of the disease and the presence of metastases. SUBJECTS AND METHODS: A literature review of genetic variants of cytokines related to UBC was carried out following the guidelines for systematic reviews and meta-analyses (PRISMA). A case-control study was also carried out, in which 140 patients diagnosed with UBC who had undergone surgery were selected, recruited by the Urology Clinic of the Londrina Cancer Hospital, as well as 145 control subjects, who were blood donors from the Regional Blood Bank of Londrina (CAAE: 17084619.2.0000.5231). Clinical data was obtained through a questionnaire administered to all participants. The genetic variants of the CTLA4 gene (rs231775 and rs231779) were assessed by real-time polymerase chain reaction methodology, using specific TaqMan®-type probes. RESULTS: In the literature review, we found 36 case-control studies of UBC-related cytokine variants. Genetic variants of IL27 (rs153109), IL6 (rs1800795), INFG (rs62559044), IL2 (rs2069762) and IL12 (rs3212227), whose expression tends to decrease the production of these cytokines, showed increased risk and recurrence of UBC. Genetic variants of TNFA (rs1800629, rs1799724 and rs1799964), IL22 (rs2227485), IL31 (rs4758680), IL32 (rs12934561 and rs28372698), TGFB (rs1800470 and rs1800471), TGFBR1 (rs868), IL4 (rs2243248 and rs2243250), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800896 and rs1800871), IL17 (rs2275913, rs763780), IL23R (rs10889677 and rs188444), IL18 (rs187283 and rs1946518), IL13 (rs1800925), whose expressions of these variants tend to increase the production of these cytokines, showed an increase in risk, recurrence and tumor progression to UBC.The IL1 genetic variants (rs1143634 and rs16944) studied in 2 articles showed divergent results in relation to the risk of UBC. In our case-control study, we found that the heterozygous genotypes in the CTLA4 overdominant model rs231775 (+49AG) and rs231779 (+1822CT) showed significant differences as a protective factor for UBC. The heterozygous codominant genotype rs231779 (+1822CT) was also shown to be a protective factor against UBC. We found no statistical differences in invasiveness of the muscle layer, presence of metastasis, risk group, failure of BCG treatment and recurrence after the first surgical treatment. The logistic regression model used to compare control and UBC individuals showed that the homozygous genotipe of the two variants associated with age and smoking were predictors of the disease, explaining 89.1% of the presence of UBC. CONCLUSION: Studies of the various genetic variants of cytokines show that their expression in UBC presents a wide range of results, not always intuitive, possibly justified by the pleiotropism of the action of cytokines on the immune system and the time at which their actions interfere in the carcinogenesis of UBC. In the case-control study carried out, we propose that the overdominant polymorphic models of CTLA4 (rs231775 and rs231779), together with age and smoking, could serve as potential biomarkers of susceptibility to the risk of UBC. The genetic variants of CTLA4 in UBC are poorly understood and their relationship has yet to be clarified, requiring further studies for a better understanding.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/18002
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Patologia, Análises Clínicas e Toxicológicas
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorial
dc.subjectCarcinoma urotelial de bexiga
dc.subjectCitocinas
dc.subjectVariante de nucleotídeo único
dc.subjectCTLA-4
dc.subjectrs231775
dc.subjectrs231779
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsUrothelial bladder carcinoma
dc.subject.keywordsCytokines
dc.subject.keywordsSingle nucleotide variant
dc.subject.keywordsCTLA-4
dc.subject.keywordsrs231775
dc.subject.keywordsrs231779
dc.titleAvaliação das variantes rs231775 e rs231779 do gene CTLA4 em pacientes com carcinoma urotelial de bexiga
dc.title.alternativeEvaluation of CTLA4 gene rs231775 and rs231779 variants in patients with urothelial bladder cancer
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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