Avaliação das variantes dos genes da interleucina-10 (rs1800872) e do fator transformador de crescimento beta-1 (rs1800469) em pacientes com doença inflamatória intestinal

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dataload.collectionmapped02 - Mestrado - Fisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
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dc.contributor.advisorLozovoy, Marcell Alysson Batisti [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorGalvão, Talita Cristinapt_BR
dc.contributor.bancaReiche, Edna Maria Vissocipt_BR
dc.contributor.bancaOliveira, Karen Brajão dept_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T13:14:17Z
dc.date.available2024-05-01T13:14:17Z
dc.date.created2020.00pt_BR
dc.date.defesa25.03.2020pt_BR
dc.description.abstractResumo: Introdução: Doenças Inflamatórias Intestinais (DII) são doenças crônicas, imunomediadas, que afetam o trato gastrointestinal DII consistem em dois subtipos: Retocolite Ulcerativa (RCU) e doença de Crohn (DC) Acredita-se que as DII se desenvolvam como resultado de interações entre fatores ambientais, microbianos e imunomediados em um hospedeiro geneticamente suscetível No geral, citocinas anti-inflamatórias desempenham um papel na DII incluindo a interleucina 1 (IL-1) e o fator transformador do crescimento ß (TGF-ß) As diferenças na produção de citocinas têm sido associadas a variações genéticas nas regiões gênicas relacionadas à estas citocinas Diferenças individuais na síntese de citocinas poderiam explicar a suscetibilidade à DII e sua heterogeneidade fenotípica Estudos sobre a influência das variantes genéticas de TGFß1 e IL1 na patogênese da DII foram publicados com resultados controversos Objetivo: Avaliar a associação entre DII, RCU e DC e as variantes genéticas TGFB1 -59 C>T (rs18469) e IL1 -592 C>A (rs18872) e examinar a associação entre essas variantes e as citocinas presentes na DII, assim como verificar a associação com a atividade das doenças Sujeitos e Métodos: O estudo incluiu 178 pacientes com DII, 89 com RCU e 89 com DC, de ambos os sexos e com idades entre 18 e 7 anos, recrutados no Ambulatório de Gastroenterologia da Universidade Estadual de Londrina, Londrina, Paraná, Sul do Brasil e 171 indivíduos saudáveis A atividade da doença foi estabelecida pelos escores parcial, total e endoscópico MAYO para RCU e Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) para DC Após jejum de 12 horas, foram obtidas amostras de sangue venoso Os níveis plasmáticos de TGF-ß1 e IL-1 foram avaliados usando um sistema de detecção baseado em imunofluorometria O DNA foi extraído das células sanguíneas periféricas usando um kit comercial A concentração de DNA foi medida em 26 nm Para genotipar a IL1 -592 C>A, após a amplificação de um fragmento de 154 pb do gene IL1, este foi submetido à digestão com a enzima de restrição RsaI Os produtos de digestão foram analisados de acordo com o polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição (RFLP) As variantes TGFB1 -59 C>T foram genotipadas pelo ensaio de discriminação alélica TaqMan no sistema de reação em cadeia da polimerase em tempo real (qPCR) Resultados: Os pacientes com DII não diferiram na idade, sexo, etnia e índice de massa corporal dos controles (p> ,5) Os níveis de IL-1 e TGF-ß1 aumentaram significativamente nas DII em comparação ao grupo controle (p <,1) A variante IL1 -592 C>A não foi associada a pacientes com DII, RCU ou DC O TGFB1 -59 C>T não apresentou diferença significativa na DII, na RCU e na DC e nos pacientes quando comparados aos controles no modelo alélico (p = ,418; p = ,653; p = ,381, respectivamente) O genótipo IL1 CC da variante -592 C>A apresentou maiores níveis plasmáticos de TGF-ß1 (p=,35) Os níveis plasmáticos de IL-1 e TGF-ß1 não diferiram entre os pacientes com RCU (p=,553; p=,51, respectivamente) em relação a remissão da doença avaliada pelo escore total de MAYO Não houve associação entre o escore total de MAYO e IL1 -592 C>A no modelo codominante, dominante ou recessivo em pacientes com RCU [(CC vs CA p=,492; CC vs AA p=,13); (CC vs CA+AA; p=,243), (CC+CA vs AA; p=,127) respectivamente], e no modelo genotípico do TGFB1 -59 C>T [(CC vs CT p=,8; CC vs TT p=,846); (CC vs CT+TT; p=,143), (CC+CT vs TT; p=,693) respectivamente Em relação aos pacientes com DC, os níveis de IL-1 foram maiores em pacientes com Índice Endoscópico de Gravidade da Doença de Crohn (CDEIS) >8 quando comparados com CDEIS =8 (p=,46) Níveis de TGF-ß1 não diferiram entre grupos em relação ao CDEIS (p=362) A variante genética da IL1 e TGFB1 não mostraram diferenças significativas em pacientes com DC em relação ao CDEIS em nenhum modelo de genótipo [(CC vs CA p=891; CC vs AA p=,46); (CC vs CA+AA; p=,922), (CC+CA vs AA; p=,418) respectivamente] e [(CC vs CT p=,472; CC vs TT p=,439); (CC vs CT+TT; p=,44), (CC+CT vs TT; p=566) respectivamente] Conclusão: Pacientes com DII apresentam níveis mais elevados de IL-1 e TGF-ß1, tanto na DC quanto na RCU, quando comparados com os controles O genótipo IL1 CC da variante -592 C>A foi associado a maiores níveis plasmáticos de TGF-ß O genótipo TGFB1 TT da variante -59 C>T foi associado a níveis mais altos de TGF-ß1 em pacientes com RCU A descoberta de novas variantes genéticas associadas às DII pode contribuir para o tratamento personalizado destes pacientespt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Background: Inflammatory Bowel Diseases (IBD) are chronic, immune-mediated diseases that affect the gastrointestinal tract IBD consists of two subtypes: Ulcerative Retocolitis (UC) and Crohn's disease (CD) IBD are thought to develop as a result of interactions between environmental, microbial and immunomediated factors in a genetically susceptible host Overall, anti-inflammatory cytokines that play a role in IBD include interleukin-1 (IL-1) and Transforming Growyh Factor Beta1 (TGF-ß1) Differences in the production of cytokines have been associated with genetic variations in gene regions related to these cytokines Individual differences in cytokine synthesis could explain the susceptibility to IBD and its phenotypic heterogeneity Studies on the influence of the genetic variants of TGFB1 and IL1 on the pathogenesis of IBD have been published with controversial results Objective:To evaluate the association between IBD, UC and CD and the TGFB1 -59 C>T (rs18469) and IL1 -592 C>A (rs18872) gene variants and examine the association between these variances and the cytokine levels present in IBD, as well as to verify the association with the disease activity Subjects and Methods: The study included 178 IBD patients, 89 with UC and 89 with CD, of both sexes and aged between 18 and 7 years, recruited from the Gastroenterology Ambulatory of the State University of Londrina, Londrina, Paraná, South Brazil and 171 healthy individuals The disease activity was established by the partial, total and MAYO endocope scores for UC and Crohn's Disease Activity Index (CDAI) for CD After fasting for 12 h, venous blood samples were obtained Plasma levels of TGF-ß1 and IL-1 were assessed using a fluorometry-based detection system DNA was extracted from peripheral blood cells using an extraction kit The DNA concentration was measured at 26 nm To genotype the IL1 -592 C>A, after the amplification of a 154 bp fragment of the IL1 gene, it was submitted to digestion with the restriction enzyme RsaI The digestion products were analyzed according to Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) The -59 C>T TGFB1 variants were genotyped by TaqMan allelic discrimination assay on real-time polymerase chain reaction (qPCR) system Results: The patients with IBD did not differ in age, sex, ethnicity and BMI from controls (p> 5) IL-1 and TGF-ß1 levels increased significantly in IBD compared to the control group (p <1) The IL1 -592 C> A variant was not associated with IBD, UC or CD patients TGFB1 -59 C>T did not show significant difference in IBD, UC and CD and in patients when compared to controls in the allelic model (p = 418; p = 653; p = 381, respectively) The IL1 CC genotype of -592 C>A variant showed higher plasma levels of TGF-ß (p = 35) Plasma levels of IL-1 and TGF-ß did not differ between patients with UC (p = 553; p = 51, respectively) in relation to disease remission assessed by the total MAYO score There was no association between the total MAYO score and IL1 -592 C> A in the codominant, dominant or recessive model in patients with UC [(CC vs CA p = 492; CC vs AA p = 13); (CC vs CA + AA; p = 243), (CC + CA vs AA; p = 127) respectively], and in the TGFß -59 C> T genotype model [(CC vs CT p = 8; CC vs TT p = 846); (CC vs CT + TT; p = 143), (CC + CT vs TT; p = 693) respectively] Regarding patients with CD, IL-1 levels were higher in patients with Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) >8 when compared to CDEIS =8 (p = 46) TGF-ß levels did not differ between groups in relation to CDEIS (p = 362) The genetic variant of IL1 and TGFB1 showed no significant difference in CD patients compared to CDEIS in any genotype model [(CC vs CA p = 891; CC vs AA p = 46); (CC vs CA + AA; p = 922), (CC + CA vs AA; p = 418) respectively] and [(CC vs CT p = 472; CC vs TT p = 439); (CC vs CT + TT; p = 44), (CC + CT vs TT; p = 566) respectively] Conclusion: IBD patients shows higher levels of IL-1 and TGF-ß1, both in CD and UC, when compared to controls The IL1 CC genotype was associated to higher plasmatic levels of TGF-ß The TGFß1 TT genotype was associated to higher plasmatic levels of TGF-ß The discovery of new genetic variants associated with IBD can contribute to personalized treatment of these patientspt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Fisiopatologia Clínica e Laboratorial) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/11426
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenameFisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências da Saúdept_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
dc.subjectIntestinospt_BR
dc.subjectDoenças inflamatóriaspt_BR
dc.subjectCitocinaspt_BR
dc.subjectPolimorfismo (Genética)pt_BR
dc.subjectInterleucina-10pt_BR
dc.subjectInflammatory bowel diseasespt_BR
dc.subjectCytokinespt_BR
dc.subjectGenetic polymorphismspt_BR
dc.subjectInterleukin-10pt_BR
dc.subjectTransforming growth factors-betapt_BR
dc.titleAvaliação das variantes dos genes da interleucina-10 (rs1800872) e do fator transformador de crescimento beta-1 (rs1800469) em pacientes com doença inflamatória intestinalpt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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