Estudo de correlação entre variantes genômicas e marcadores anátomo-clínicos de biópsias de pacientes portadores de câncer de pulmão no estado do Paraná

Página do item simplificado
dc.contributor.advisorPanis, Carolina
dc.contributor.authorLopes, Gabriel Lima
dc.contributor.bancaAmarante, Marla Karine
dc.contributor.bancaCastro Junior, Gilberto de
dc.coverage.extent150 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-09-20T15:54:10Z
dc.date.available2024-09-20T15:54:10Z
dc.date.issued2023-09-29
dc.description.abstractIntrodução: O câncer de pulmão não-pequenas células (NSCLC) é a principal causa de morte oncológica no mundo. Novos mecanismos de carcinogênese e progressão tumoral vêm sendo estudados e, portanto, novas vias de transdução de sinal, metastatização e de escape imune surgem como futuros horizontes clínicos no NSCLC não-escamoso. O tratamento de 1ª linha se limitava à quimioterapia com platina, atingindo-se medianas de sobrevida de 9 meses, porém após a incorporação das terapias-alvo e da imunoterapia foi possível ultrapassar-se a fronteira dos 30 meses. O banco genômico em NSCLC cresce de forma exponencial, e é de grande interesse que subpopulações sejam reconhecidas nacional e regionalmente. Objetivos: O objetivo desse estudo é caracterizar o perfil genômico e clínico-patológico de pacientes com NSCLC das cidades de Londrina e Curitiba e compará-lo ao do The Cancer Genome Atlas (TCGA), além de: traçar o perfil clínico-patológico da amostra; realizar estudo de bioinformática dos processos celulares e interações com as mutações; determinar o perfil genômico e compará-lo ao TCGA, e investigar sua correlação com as variantes genômicas regionais; identificar uma assinatura mutacional regional. Metodologia: Este é um estudo longitudinal retrospectivo observacional com 133 pacientes. Para a análise funcional das informações anátomo-clínicas e genômicas foi realizado um estudo in sílico (software Funrich 3.1). Para a obtenção do perfil mutacional genômico mundial utilizou-se os dados do TCGA e para a comparação do perfil dos genes utilizou-se o Two-way ANOVA. A caracterização da amostra foi feita pelo teste Qui-Quadrado e, para a correlação dos genes nos estadios iniciais da doença, utilizou-se o teste de Correlação de Pearson e a análise de correspondência. Assumiu-se um nível de significância estatístico de 5%. Resultados: A maioria dos pacientes tem entre 60 e 79 anos, são mulheres, tabagistas leves e não-obesos. A carga mutacional entre as populações não é diferente, entretanto o perfil de expressão gênica é distinto. Observou-se aumento na frequência de EGFR, MYC, RAD21, PDL-1, MTAP, DNMT3A, CDK4, MDM2, NFKBIA, AURKA e CCND1 (pelo menos 2 vezes), com destaque para TP53, EGFR e PDL-1. Esses genes têm funções de comunicação celular e transdução de sinais (proliferação celular), com foco nas vias do IFN-?, MET, PDGFRa, IGF-1, ErbB e EWSR1. Houve interconexões entre os genes ERBB4, SMAD4, STK11, EGFR, BRAF, ALK, BRCA1, BRCA2 e MYC no Interactoma, com o TP53 evidenciado como elemento central, porém sem associação com a variante patogênica R337H. Houve grande número de amostras com status microssatélite e TMB indeterminados. Constatou-se 14% hiper-expressores, 33% hipo-expressores e 52% não-expressores de PDL-1, o que foi estatisticamente distinto quando comparado à literatura mundial e semelhante à maior evidência nacional. Conclusões: O perfil e a frequência da expressão gênica e as interconexões moleculares da amostra é diferente do observado em outros estudos populacionais. Identificou-se uma possível assinatura genômica regional, com enriquecimento de mutações em EGFR e TP53, menor prevalência das alterações em KRAS-NRAS, STK11-KEAP1 e MTAP-CDKN2A/B e maior imunoexpressão de PDL-1. Comprovamos, assim, a importância da individualização diagnóstica e da personalização terapêutica em NSCLC, considerável agora também no âmbito de estudos clínicos regionais.
dc.description.abstractother1Introduction: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the leading cause of death by cancer worldwide. New carcinogenesis mechanisms and tumor progression have been studied and, therefore, new signal transduction pathways, metastasis and immune escape emerge as future clinical horizons in non-squamous NSCLC. First-line treatment was limited to platinum-based chemotherapy, reaching median overall survival rates of 9 months, however after the incorporation of targeted-therapies and the immunotherapy, it has been possible to exceed the 30-month boundary. NSCLC genomic database grows exponentially and it is of great interest that subpopulations can be nationally and regionally recognized. Goals: The aim of this study is to characterize the genomic and clinical-pathologic profile of NSCLC patients from the cities of Londrina and Curitiba, and to compare it to The Cancer Genome Atlas (TCGA), in addition to: draw the clinical-pathologic profile of the sample; perform bioinformatics studies of cellular processes and interactions with the mutations; determine the genomic profile and compare it to TCGA, and investigate its correlation with the regional genomic variants; identify a regional mutational signature. Methods: This is a longitudinal retrospective observational study with 133 patients. For the functional analysis of the clinical-pathological and genomic informations, an in silico study was performed (Funrich 3.1 software). To obtain the world genomic mutational profile data from TCGA were used, and to compare the genes profile Two-way ANOVA was used. The sample characterization was performed using Chi-Square test and for the genes correlation in the initial stages of the disease, Pearson’s correlation test and correspondence analysis were used. A statistical significance level of 5% was assumed. Results: Most patients are between 60 and 79 years-old, are female, light smokers and non-obese. The mutational burden between the populations is not different, however the gene expression profile is different. An increase in the frequency of EGFR, MYC, RAD21, PDL-1, MTAP, DNMT3A, CDK4, MDM2, NFKBIA, AURKA and CCND1 genes (at least 2-fold) was observed, with emphasis on TP53, EGFR and PDL-1. These genes have functions of cellular communication and signal transduction (cell proliferation), focusing on the IFN-?, MET, PDGFRa, IGF-1, ErbB and EWSR1 pathways. There were interconnections between ERBB4, SMAD4, STK11, EGFR, BRAF, ALK, BRCA1, BRCA2 and MYC genes in the Interactome, with TP53 evident as a central element, but without association with the classical pathogenic variant R337H. There were a large number of samples with undetermined microsatellite status and TMB. 14% of patients were found to be hyper-expressors, 33% hypo-expressors and 52% non-expressors for PDL-1, which was statistically different when compared to the world literature, but similar to the largest national available evidence. Conclusions: The profile and the frequency of gene expression and the molecular interconnections of the sample is different from that observed in other populational trials. A possible regional genomic signature was identified, with the enrichment of EGFR and TP53 mutations, a lower prevalence of KRAS-NRAS, STK11-KEAP1 and MTAP-CDKN2A/B alterations and higher PDL-1 immunoexpression. Thus, we’ve proved the importance of diagnostic individualization and therapeutic personalization in NSCLC, also considerable now in regional clinical trials context.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17679
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorial
dc.subjectCarcinoma Pulmonar de Células não Pequenas
dc.subjectTerapia Alvo-Molecular
dc.subjectImunoterapia
dc.subjectGenômica
dc.subjectMutações
dc.subjectInibidores de Checkpoint Imunológico
dc.subjectReceptor de Morte Celular Programada 1
dc.subjectCâncer de pulmão - Paraná
dc.subjectCarcinoma pulmonar - Tratamento alternativo
dc.subjectCâncer de pulmão - Tratamento alternativo - Paraná
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsCarcinoma, Non-Small-Cell Lung
dc.subject.keywordsMolecular Targeted Therapy
dc.subject.keywordsImmunotherapy
dc.subject.keywordsGenomics
dc.subject.keywordsMutations
dc.subject.keywordsImmune Checkpoint Inhibitors
dc.subject.keywordsProgrammed Cell Death 1 Receptor
dc.subject.keywordsLung cancer - Alternative treatment
dc.titleEstudo de correlação entre variantes genômicas e marcadores anátomo-clínicos de biópsias de pacientes portadores de câncer de pulmão no estado do Paraná
dc.title.alternativeCorrelation study between genomic variants and clinical-pathologic markers from patient biopsies with lung cancer at Parana state
dc.typeDissertação
dcterms.educationLevelMestrado Acadêmico
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

Arquivos

Pacote Original
Agora exibindo 1 - 2 de 2
Imagem de Miniatura
Nome:
CS_FCL_Me_2023_Lopes_Gabriel_L.pdf
Tamanho:
3.07 MB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Texto completo. id 191780
Baixar
Nenhuma Miniatura disponível
Nome:
CS_FCL_Me_2023_Lopes_Gabriel_L_TERMO.pdf
Tamanho:
477.78 KB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Termo de autorização
Baixar
Licença do Pacote
Agora exibindo 1 - 1 de 1
Nenhuma Miniatura disponível
Nome:
license.txt
Tamanho:
555 B
Formato:
Item-specific license agreed to upon submission
Descrição:
Baixar

Coleções

02 - Mestrado - Fisiopatologia Clínica e Laboratorial