Avaliação do efeito do tratamento com secuquinumabe e das variantes genéticas NLRP3 e IL18 do inflamassoma em pacientes com Espondiloartrites axiais

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dc.contributor.advisorSimão, Andréa Name Colado
dc.contributor.authorFerreira, Meline Angélica Cunha Rotter
dc.contributor.bancaAmarante, Marla Karine
dc.contributor.bancaCosta, Neide Tomimura
dc.contributor.bancaIriyoda, Tatiana Mayumi Veiga
dc.contributor.bancaOliveira, Sayonara Rangel
dc.coverage.extent126 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2026-08-07T11:19:11Z
dc.date.available2026-08-07T11:19:11Z
dc.date.issued2025-02-21
dc.description.abstractINTRODUÇÃO A espondiloartrite axial (ax-EpA) representa um grupo de doenças inflamatórias crônicas que afetam principalmente a coluna vertebral e as articulações sacroilíacas. Elas são caracterizadas pela presença de dor inflamatória nas costas e rigidez. A fisiopatologia da ax-EpA é complexa e envolve uma combinação de fatores genéticos, ambientais e imunológicos. Dentre os fatores genéticos, destaca-se o alelo HLA-B27, que apresenta forte associação com o desenvolvimento da ax-EpA. Além disso, o inflamassoma nucleotide-binding domain (NOD)-like receptor protein 3 (NLRP3), um complexo proteico responsável pela ativação de citocinas pró-inflamatórias como a interleucina (IL)-1ß e a IL-18, desempenha um papel central na resposta imunológica inata e adaptativa, contribuindo para a inflamação crônica observada na ax-EpA. OBJETIVO: Este estudo teve como objetivo avaliar a eficácia do secuquinumabe, um inibidor da IL-17A, em pacientes com espondiloartrite (EpA), com ou sem fibromialgia (FM), especialmente em casos sem resposta aos inibidores do fator de necrose tumoral (iTNF). Além disso, buscou investigar a influência das variantes nos genes NLRP3 e IL18 na suscetibilidade ao desenvolvimento da ax-EpA, atividade de doença e status do HLA-B27. SUJEITOS E MÉTODOS: Artigo 1: Ensaio clínico prospectivo com 22 pacientes diagnosticados com EpA que apresentaram falha terapêutica com iTNF e tinham indicação clínica para tratamento com secuquinumabe. Os pacientes foram posteriormente subdivididos de acordo com a positividade para HLA-B27 e a presença ou ausência de FM. As avaliações foram realizadas na linha de base (T0), 180 dias (T180) e 365 dias (T365), utilizando as métricas Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS), Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) e Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES). Os níveis de PCR de alta sensibilidade (usPCR) foram determinados por imunoturbidimetria, ferritina por imunoensaio quimioluminescente, velocidade de hemossedimentação (VHS) por automação e HLA-B27 por imunofluorometria utilizando a plataforma LUMINEX®. Artigo 2: Estudo caso-controle que incluiu 103 pacientes diagnosticados com ax-EpA e 207 indivíduos controles saudáveis. As variantes nos genes NLRP3 (rs10754558 e rs10157379) e IL18 (rs187238, rs360717 e rs549908) foram analisadas por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) com ensaios de genotipagem TaqMan™. A atividade da doença foi avaliada por meio do Índice de Atividade da Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI), enquanto os marcadores inflamatórios foram medidos por PCR via imunoturbidimetria e VHS por automação. RESULTADOS: Artigo 1: Pacientes negativos para HLA-B27 apresentaram maiores reduções nos índices de atividade da doença (ASDAS) e na mobilidade da coluna (BASMI) após o tratamento com secuquinumabe, com reduções significativas em T180 e T365 (p<0,001). Por outro lado, pacientes positivos para HLA-B27 demonstraram maior envolvimento entesítico (MASES). A presença de FM favoreceu a resposta ao tratamento, reduzindo o envolvimento entesítico ao longo do tempo (p<0,001). Artigo 2: O genótipo GG do NLRP3 (rs10754558) foi menos frequente em pacientes com ax-EpA em comparação com os controles (OR = 0,379, IC 95%: 0,147–0,974, p = 0,044). Já a variante NLRP3 T>C (rs10157379), não foi associada à ax-EpA. Além disso, ambas as variantes genéticas do NLRP3 não foram associadas à positividade para HLA-B27 e BASDAI. Em relação às variantes de IL18, não foi encontrada associação significativa com suscetibilidade à ax-EpA, positividade para HLA-B27 e BASDAI. CONCLUSÃO: Artigo 1: O tratamento com secuquinumabe mostrou-se eficaz em pacientes com EpA, particularmente em indivíduos negativos para HLA-B27 e/ou com FM, sugerindo que esses fatores devem ser considerados na tomada de decisão terapêutica. Artigo 2: Nossos dados mostraram que o genótipo GG do NLRP3 (rs10754558) confere aproximadamente 62,1% de proteção contra o desenvolvimento da ax-EpA,. Esses achados destacam o papel crítico da regulação do inflamassoma na patogênese da ax-EpA. Conclusão da tese: Juntos, esses achados reforçam que fatores genéticos e inflamatórios, como HLA-B27, NLRP3 e comorbidades como FM, são condições importantes para a personalização das abordagens diagnósticas e terapêuticas em pacientes com ax-EpA
dc.description.abstractother1INTRODUCTION Axial spondyloarthritis (axSpA) represents a group of chronic inflammatory diseases that primarily affects the spine and sacroiliac joints. They are characterized by the presence of inflammatory back pain and stiffness. The pathophysiology of axSpA is complex and involves a combination of genetic, environmental, and immunological factors. Among the genetic factors, the HLAB27 allele stands out, which has a strong association with the development of axSpA. Additionally, the nucleotide-binding domain (NOD)-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome, a protein complex responsible for activating pro-inflammatory cytokines such as interleukin (IL)-1ß and IL-18, plays a central role in the innate and adaptive immune response, contributing to the chronic inflammation observed in axSpA. OBJECTIVE: This study aimed to evaluate the efficacy of secukinumab, an IL-17A inhibitor, in patients with spondyloarthritis (SpA), with or without fibromyalgia (FM), especially in cases unresponsive to tumor necrosis factor (TNF) inhibitors. Furthermore, it aimed to investigate the influence of variants in the NLRP3 and IL18 genes on susceptibility to the development of axSpA, disease activity, and HLA-B27 status. SUBJECTS AND METHODS: Article 1: A prospective clinical trial with 22 patients diagnosed with SpA who experienced therapeutic failure with TNF inhibitors and had a clinical indication for treatment with secukinumab. Patients were subsequently subdivided according to HLA-B27 positivity and the presence or absence of FM. Evaluations were conducted at baseline (T0), 180 days (T180), and 365 days (T365), using the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS), Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI), and Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES). High-sensitivity CRP (hsCRP) levels were determined by immunoturbidimetry, ferritin by chemiluminescent immunoassay, erythrocyte sedimentation rate (ESR) by automation, and HLA-B27 by immunofluorometry using the LUMINEX® platform. Article 2: A case-control study that included 103 patients diagnosed with axSpA and 207 healthy individuals as a control group. Variants in the NLRP3 (rs10754558 and rs10157379) and IL18 (rs187238, rs360717, and rs549908) genes were analyzed using quantitative polymerase chain reaction (qPCR) with TaqMan™ genotyping assays. Disease activity was assessed using the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), while inflammatory markers were evaluated by hsCRP via turbidimetry and ESR by automation. RESULTS: Article 1: HLA-B27-negative patients showed greater reductions in disease activity indices (ASDAS) and spinal mobility (BASMI) after secukinumab treatment, with significant reductions at T180 and T365 (p<0.001). Conversely, HLA-B27-positive patients demonstrated increased entheseal involvement (MASES). The presence of FM favored the treatment response, reducing entheseal involvement over time (p<0.001). Article 2: The NLRP3 GG genotype (rs10754558) was less frequent in axSpA patients compared to controls (OR = 0.379, 95% CI: 0.147–0.974, p = 0.044). However, NLRP3 T>C (rs10157379) variant was not associated with axSpA. In addition, both NLRP3 genetic variants were not associated with HLA-B27 positivity and BASDAI. In despite of IL18 variants, no significant association was found with axSpA susceptibility, HLA-B27 positivity, and BASDAI. CONCLUSION: Article 1: Secukinumab treatment proved effective in patients with SpA, particularly in HLA-B27-negative individuals and/or those with FM, suggesting that these factors should be considered in therapeutic decision-making. Article 2: Our data showed that NLRP3 GG (rs10754558) genotype confer approximately 62.1% protection to development of axSpA. These findings highlight the critical role of inflammasome regulation in the pathogenesis of axSpA. Thesis conclusion: Together, these findings reinforce those genetic and inflammatory factors, such as HLA-B27, NLRP3, and comorbidities like FM, are important conditions for personalizing diagnostic and therapeutic approaches in patients with axSpA
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/19418
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorial
dc.subjectEspondiloartrite axial
dc.subjectNLRP3
dc.subjectIL-18
dc.subjectVariantes genéticas
dc.subjectSuscetibilidade
dc.subjectInflamassoma
dc.subjectHLA-B27
dc.subjectFibromialgia
dc.subjectSecuquinumabe - espondiloartrite axial
dc.subjectSecuquinumabe - fibromialgia
dc.subjectEspondiloartrite axial - NLRP3 - variantes genéticas
dc.subjectEspondiloartrite axial - IL18 - variantes genéticas
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsAxial spondyloarthritis
dc.subject.keywordsNLRP3
dc.subject.keywordsIL-18
dc.subject.keywordsGenetic variants
dc.subject.keywordsSusceptibility
dc.subject.keywordsInflammasome
dc.subject.keywordsHLA-B27
dc.subject.keywordsFibromyalgia
dc.subject.keywordsSecukinumab - axial spondyloarthritis
dc.subject.keywordsSecukinumab - fibromyalgia
dc.subject.keywordsAxial spondyloarthritis - NLRP3 - genetic variants
dc.subject.keywordsAxial spondyloarthritis - IL18 - genetic variants
dc.titleAvaliação do efeito do tratamento com secuquinumabe e das variantes genéticas NLRP3 e IL18 do inflamassoma em pacientes com Espondiloartrites axiais
dc.title.alternativeEvaluation of the effect of secukinumab treatment and the NLRP3 and IL18 inflammasome genetic variants in patients with axial Spondyloarthritis
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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