Associação do polimorfismo genético do fator de necrose tumoral beta +252 G>A (rs909253) com a presença de autoanticorpos em pacientes com artrite reumatoide

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dataload.collectionmapped02 - Mestrado - Fisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
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dc.contributor.advisorSimão, Andréa Name Colado [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorMedeiros, Fabiano Aparecido dept_BR
dc.contributor.bancaAlmeida, Elaine Regina Delicato dept_BR
dc.contributor.bancaBreganó, José Wanderpt_BR
dc.contributor.coadvisorLozovoy, Marcell Alysson Batisti [Coorientador]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T15:03:39Z
dc.date.available2024-05-01T15:03:39Z
dc.date.created2018.00pt_BR
dc.date.defesa16.03.2018pt_BR
dc.description.abstractResumo: Introdução: A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune potencialmente incapacitante, cujo desenvolvimento tem sido associado à exposição a certos fatores ambientais em indivíduos geneticamente predispostos O fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) é a principal citocina envolvida na fisiopatologia da AR, induzindo a inflamação sinovial e sistêmica O fator de necrose tumoral beta (TNF-ß) é reconhecido basicamente pelos mesmos receptores que o TNF-a, e dessa forma eles apresentam efeitos similares O TNF-ß é homólogo ao TNF-a, e estudos demonstram que o polimorfismo genético do TNF-ß (rs99253) pode estar relacionado a alterações na expressão do TNF-a, com consequente aumento na produção de sua citocina Estudos indicam que o polimorfismo TNF-ß +252 G>A está associado a um maior risco de desenvolvimento de diversas doenças autoimunes, entre elas AR Objetivo: O presente estudo verificou a associação entre o polimorfismo do TNF-ß +252 G>A com a susceptibilidade à AR e a presença dos biomarcadores de diagnóstico e prognóstico, fator reumatoide (FR) e anticorpo anti-peptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP), assim como com os níveis séricos TNF-a Métodos: Esse é estudo caso-controle, incluindo 261 pacientes com AR e 297 controles, todos da mesma região geográfica O diagnóstico de AR foi realizado de acordo com os critérios do Colégio Americano de Reumatismo/Liga Europeia de Reumatologia, de 21 A atividade da doença foi avaliada pelo disease activity score in 28 joints, utilizando a proteína C reativa (PCR) ou a velocidade de hemossimentação (VHS) O polimorfismo genético do TNF-ß foi determinado pela reação em cadeia da polimerase e polimorfismo do comprimento dos fragmentos de restrição (PCR-RFLP) com identificação de três genótipos: B1/B1, B1/B2 e B2/B2 Foram avaliados os seguintes marcadores inflamatórios: contagem de leucócitos totais, VHS, níveis séricos de ferritina, PCR, FR, anti-CCP, e os níveis plásmaticos de TNF-a e o seus receptores 1 (TNFR1) e receptores 2 (TNFR2) Resultados: Entre os pacientes, 42,1% apresentaram o alelo B2/B2, 47,9% B1/B2 e 1,% B1/B1, resultando em uma frequência alélica de 66,% para o alelo B2 e 34,% para o alelo B1 Não foi observada diferença significativa na frequência alélica e na distribuição genotípica entre os grupos no modelo aditivo, assim como no modelo dominante (p>,5) Pacientes com o alelo B1 demonstraram aumento em 4,23 vezes a presença do FR (p=,2) e 8,13 vezes para o anti-CCP (p=,1), independentemente dos dados demográficos, clínicos e inflamatórios Os pacientes que apresentaram o alelo B1, apresentaram maiores níveis de TNF-a e estes estavam associados com positividade do FR, anti-CCP ou ambos (p=,4, p=,11 e p=,38, respectivamente) Porém, pacientes com alelo B2 em homozigose, a presença desses anticorpos não alteraram os níveis de TNF-a (p>,5) Os receptores sTNFR1 e sTNFR2 não diferiram de acordo com os genótipos (p>,5) e enm com a presença de autoanticorpos Para verificar quais parâmetros poderiam influenciar os níveis de TNF-a e a presença de autoanticorpos de acordo com o genótipos, foram realizadas três modelos de regressão linear (tipos stepwise) de acordo com os genótipos O primeiro modelo de regressão foi realizado em pacientes com a presença de FR, foi demostrado que em pacientes com o genótipo B2/B2, 2,4% da variação dos níveis de TNF-a podem ser explicados pelo DAS28-PCR Já no genótipo B1/B1+B1/B2 37,2% da variação dos níves de TNF-a podem ser explicados pelos níveis de sTNFR1 e pela presença de FR O segundo modelo de regressão foi realizado para pacientes com de anti-CCP, foi demostrado que em pacientes com o genótipo B2/B2, 21,2% da variação dos níveis de TNF-a podem ser explicados pelo DAS28-PCR Já com o genótipo B1/B1+B2/B2, 39,7% da variação dos níves de TNF-a podem ser explicados pelos níveis de sTNFR1 e pela presença de anti-CCP O terceiro modelo de regressão foi realizado em pacientes com a presença de FR e anti-CCP, foi demostrado que em pacientes com o genótipo B2/B2, 21,2% da variação dos níveis de TNF-a podem ser explicados pelo DAS28-PCR Já com o genótipo B1/B1+B2/B2, 42,8% da variação dos níves de TNF-a podem ser explicados pelos níveis de sTNFR1 e pela presença de FR e/ ou anti-CCP Conclusão: Nossos resultados indicam que o polimorfismo TNF-ß +252 G>A não está associado com a susceptibilidade à AR e níveis de TNF-a, mas sim com a presença ou níveis de autoanticorpos Além disso, a presença do FR, anti-CCP ou ambos podem modular os níveis plasmáticos de TNF-a apenas em pacientes com o alelo B1, independentemente da atividade da doençapt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Background: Rheumatoid arthritis (RA) is a potentially disabling autoimmune disease, and it’s development has been associated with exposure to certain environmental factors in genetically predisposed individuals Tumor necrosis factor alpha (TNF-a) is the major cytokine involved in the pathophysiology of RA, inducing synovial and systemic inflammation Tumor necrosis factor beta (TNF-ß) is recognized by the same receptors as TNF-a, and thus they have similar effects TNF-ß is homologous to TNF-a, and studies shows that the genetic polymorphism of TNF-ß +252 G>A may be related to changes in TNF-a expression, with consequent increase in the production of its cytokine Studies indicate that the TNF-ß polymorphism +252 G>A is associated with a higher risk of development of several autoimmune diseases Objective: the aim of the present study was to evaluate the association between the TNF-ß +252 G>A polymorphism with the susceptibility for RA and presence of diagnostic and prognostic biomarkers rheumatoid factor (RF) and Anti-Cyclic Citrullinated Peptide (anti-CCP), as well as with the serum tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) Method: This is a case-control study, including 261 RA patients and 297 controls, all from the same geographic region The diagnosis of RA was performed according to the criteria of the American College of Rheumatology / European League of Rheumatology, 21 Disease activity was assessed by disease activity score in 28 joints using either C-reactive protein (CRP) or weaning rate (ESR) Genetic polymorphism of TNF-ß was determined by polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) with identification of three genotypes: B1 / B1, B1 / B2 and B2 / B2 The following inflammatory markers were counted: total leukocyte count, HSV, serum ferritin levels, CRP, RF, anti-CCP, and plasma levels of TNF-a and its receptor 1 (TNFR1) and receptor 2 (TNFR2) Results: Among the patients, 421% presented the B2 / B2 allele, 479% B1 / B2 and 1% B1 / B1, resulting in an allelic frequency of 66% for the B2 allele and 34% for the B1 allele No significant difference in allele frequency and genotypic distribution was observed between groups in the additive model, as well as in the dominant model (p> 5) Patients with the B1 allele showed a 423-fold increase in the presence of RF (p = 2) and 813-fold in the anti-CCP (p = 1), regardless of demographic, clinical and inflammatory data Patients who presented the B1 allele had higher levels of TNF-a and these were associated with RF positivity, anti-CCP or both (p = 4, p = 11 and p = 38, respectively) However, patients with B2 allele in homozygosis, the presence of these antibodies did not alter TNF-a levels (p> 5) The sTNFR1 and sTNFR2 receptors did not differ according to genotypes (p> 5) and enm with the presence of autoantibodies To verify which parameters could influence TNF-a levels and the presence of autoantibodies according to the genotypes, three linear regression models (stepwise types) were performed according to the genotypes The first regression model was performed in patients with the presence of RF, it was demonstrated that in patients with the B2 / B2 genotype, 24% of the variation of TNF-a levels can be explained by DAS28-PCR In the genotype B1 / B1 + B1 / B2, 372% of the variation in levels of TNF-a can be explained by sTNFR1 levels and the presence of RF The second regression model was performed for patients with anti-CCP, it was demonstrated that in patients with the B2 / B2 genotype, 212% of the variation of TNF-a levels can be explained by DAS28-PCR With the B1 / B1 + B2 / B2 genotype, 397% of the variation of TNF-a levels can be explained by sTNFR1 levels and the presence of anti-CCP The third regression model was performed in patients with the presence of RF and anti-CCP, it was demonstrated that in patients with the B2 / B2 genotype, 212% of the variation of TNF-a levels can be explained by DAS28-PCR With the B1 / B1 + B2 / B2 genotype, 428% of the variation of TNF-a levels can be explained by sTNFR1 levels and the presence of RF and / or anti-CCP Conclusion: Our results indicate that the TNF-ß +252 G>A polymorphism is not associated with susceptibility to RA and TNF-a levels, but rather to the presence or levels of autoantibodies In addition, the presence of RF, anti-CCP or both may modulate TNF-a plasma levels only in patients with the B1 allele, regardless of disease activitypt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Fisiopatologia Clínica e Laboratorial) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/16224
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenameFisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências da Saúdept_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
dc.subjectArtrite reumatóidept_BR
dc.subjectPolimorfismo (Genética)pt_BR
dc.subjectFator de necrose de tumorpt_BR
dc.subjectAutoanticorpospt_BR
dc.subjectRheumatoid arthritispt_BR
dc.subjectGenetic polymorphismpt_BR
dc.subjectTumor necrosis factorpt_BR
dc.subjectAutoantibodiespt_BR
dc.titleAssociação do polimorfismo genético do fator de necrose tumoral beta +252 G>A (rs909253) com a presença de autoanticorpos em pacientes com artrite reumatoidept_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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