Estudo dos efeitos dos glicocorticoides na homeostase energética e eixo hipotálamo-hipófise-adrenal de ratos adultos com obesidade neonatal por supernutrição lactacional

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dc.contributor.advisorUchôa, Ernane Torres
dc.contributor.authorSouza, Camila Franciele de
dc.contributor.bancaCeravolo, Graziela Scalianti
dc.contributor.bancaPinge, Marli Cardoso Martins
dc.contributor.bancaCasolla, Priscila
dc.contributor.bancaElias, Lucila L.K.
dc.contributor.coadvisorZaia, Cássia Thais Bussamra Vieira
dc.coverage.extent135 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-11-13T20:07:11Z
dc.date.available2024-11-13T20:07:11Z
dc.date.issued2023-02-13
dc.description.abstractA supernutrição na lactação é um agente programador do metabolismo energético. A redução do tamanho da ninhada nos primeiros dias de vida resulta no desenvolvimento precoce da obesidade, a obesidade infantil, que persiste até a idade adulta. Além disso, estudos apontam que estes animais também apresentam maiores concentrações de glicocorticoides circulantes. Sabe-se que os roedores obesos são mais sensíveis aos efeitos anabólicos dos glicocorticoides e menos responsivos ao feedback dos glicocorticoides no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). Além disso, o metabolismo hepático é prejudicado pela obesidade, sendo o aumento da concentração plasmática dos glicocorticoides apontado como possível mediador para o desenvolvimento da obesidade, uma vez que a adrenalectomia bilateral (ADX) é capaz de reduzir a obesidade em diferentes modelos experimentais. Desse modo, esse estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do tratamento prolongado com corticosterona nas respostas metabólicas e no eixo HHA, bem como avaliar os efeitos dos glicocorticoides nas alterações metabólicas, lipogênese hepática e via de sinalização da insulina induzida pela supernutrição na lactação de ratos adultos. Para isso, a partir do dia pós-natal (DPN) 3, os animais foram mantidos em ninhadas normais (NL- 10 filhotes/mãe) ou reduzidas (SL- 3 filhotes/mãe) e os experimentos iniciaram a partir do DPN 60 para ambos os estudos. No estudo 1, do DPN 60 a 88, os ratos adultos NL e SL receberam o tratamento com Corticosterona (15mg/L) (CORT) ou foram tratados apenas com água (Água), compondo os quatro grupos experimentais (NL-Água; NL-CORT; SL-Água e SL-CORT). No estudo 2, no DPN 60, ratos Wistar de ambas as ninhadas foram submetidos à adrenalectomia bilateral (ADX) ou cirurgia fictícia (sham), e metade dos animais ADX recebeu corticosterona (CORT- 25 mg/L) na água de beber. Os resultados do estudo 1 demonstraram que a obesidade infantil promoveu nos ratos no DPN 88: intolerância à glicose, maior adiposidade e concentração plasmática de triacilgliceróis (TAG), ácidos graxos livres (AGL), colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDL) e corticosterona, além de aumento da expressão de RNAm do hormônio liberador de corticotrofina (CRH) no núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) e proopiomelanocortina (POMC) na hipófise, e diminuição da expressão de RNAm do receptor de mineralocorticoide (MR) no PVN. O tratamento com CORT promoveu intolerância à glicose, aumento do peso corporal, ingestão alimentar, colesterol total e LDL plasmáticos nos animais NL, apresentando menores efeitos no grupo SL. No estudo 2 observamos que os animais com obesidade infantil apresentaram maiores concentrações plasmáticas de corticosterona, AGL, colesterol total e colesterol LDL, intolerância a glicose, maior peso e área dos adipócitos do tecido adiposo branco, sem alterações na concentração plasmática de TAG e colesterol HDL. Esses animais também apresentaram maior conteúdo de TAG hepático e expressão da enzima ácido graxo sintase (FASN), porém houve diminuição da expressão de PI3Kp110 no fígado, em comparação aos animais NL. No grupo SL, a ADX diminuiu a concentração plasmática de corticosterona, AGL, TAG e colesterol HDL, atenuou a intolerância à glicose, o peso e área dos adipócitos do tecido adiposo branco, além de reduzir o TAG hepático e a expressão hepática de FASN e IRS2, em comparação aos animais sham. O tratamento com CORT nos animais do grupo SL aumentou a concentração plasmática de TAG e colesterol HDL, bem como o TAG hepático e a expressão hepática de FASN, IRS1 e IRS2, em comparação com animais ADX. Em resumo, a supernutrição lactacional promoveu hiperatividade do eixo HHA e reduziu a responsividade aos efeitos dos glicocorticoides no balanço energético e no feedback negativo do eixo HHA em ratos adultos, e a ADX atenuou as alterações plasmáticas e hepáticas induzidas pela obesidade infantil, sendo o tratamento com corticosterona capaz de reverter a maioria dos efeitos induzidos pelo ADX. Logo, os glicocorticoides desempenham importante papel na obesidade induzida pela supernutrição lactacional de ratos adultos, uma vez que tanto a atividade do eixo HHA e sua resposta aos glicocorticoides exógenos está modificada, bem como os glicocorticoides têm efeitos permissivos nas alterações metabólicas observadas nesse modelo de obesidade.
dc.description.abstractother1Lactation overnutrition is a programming agent of energy metabolism. The reduction in litter size in the first days of life results in the early development of obesity, the childhood obesity, which persists into adulthood. In addition, studies indicate that these animals have higher concentrations of circulating glucocorticoids. It is known that obese rodents are more sensitive to the anabolic effects of glucocorticoids and less responsive to glucocorticoid feedback on the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, and that liver metabolism is impaired by obesity, and increased concentration plasma glucocorticoids are pointed as a possible mediator for the development of obesity, since bilateral adrenalectomy (ADX) can reduce obesity in different experimental models. Thus, this study aimed to evaluate the effects of prolonged treatment with corticosterone on metabolic responses and the HPA axis, as well as to evaluate the effects of glucocorticoids on metabolic changes, liver lipogenesis and the insulin signaling pathway induced by lactation overnutrition of adult male rats. For this, from the postnatal day 3 (PND), animals were reared in small litter (SL - 3 pups/dam) or normal litter (NL - 10 pups/dam) and the experiments were performed from the DPN 60 for both studies. In study 1, from postnatal day (DPN) 60 to 88, NL and SL adult male rats received treatment with Corticosterone (15mg/L) (CORT) or were treated only with water (Water), composing the four experimental groups (NL-Water; NL-CORT; SL-Water and SL-CORT. In study 2, on the DPN 60, male Wistar rats of both litters underwent bilateral adrenalectomy (ADX) or sham surgery (sham), and half of the ADX animals received corticosterone (CORT- 25 mg/L) in the drinking fluid. The results of study 1 showed that childhood obesity promoted in male rats on DPN 88: glucose intolerance, increased adiposity and plasma levels of triglycerides (TG), free fatty acids, total cholesterol and low-density lipoprotein (LDL) and corticosterone, in addition to increased expression of corticotropin-releasing hormone (CRH) mRNA in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) and proopiomelanocortin (POMC) in the pituitary gland, and decreased expression of mineralocorticoid receptor mRNA in the PVN. CORT treatment to NL animals promoted glucose intolerance, increased body weight, food intake, total cholesterol and plasma LDL, with minor effects in the SL group. For study 2, animals with childhood obesity presented enhanced plasma concentrations of corticosterone, free fats acids, total cholesterol and LDL-cholesterol, glucose intolerance, increased weight and area of white adipose tissues, without changes in plasma TG and HDL -cholesterol. These animals also showed increased content of liver TG and expression of the enzyme fatty acid synthase (FASN), in addition to a decrease in the expression of PI3Kp110 in the liver, compared to the NL animals. In the SL group, ADX decreased plasma concentrations of corticosterone, FFA, TG and HDL-cholesterol, attenuated glucose intolerance, weight and adipocyte area of white adipose tissues, liver TG and liver expression of FASN and IRS2, compared to sham animals. In the SL animals, CORT treatment to ADX animals increased plasma concentrations of TG and HDL-cholesterol, liver TG and expression of FASN, IRS1 and IRS2, in comparison with ADX animals. In summary, lactation overnutrition promoted hyperactivity of the HPA axis and showed responsiveness to the effects of glucocorticoids on energy balance and negative feedback of the HPA axis in adult male rats, and ADX attenuated the plasma and liver alterations induced by childhood obesity, and the treatment with corticosterone was able to reverse most of the effects induced by ADX. Thus, glucocorticoids play an important role in obesity induced by lactational overnutrition in adult male rats, since both the activity of the HPA axis and its response to exogenous glucocorticoids is modified, as well as glucocorticoids have permissive effects on the metabolic changes observed in this model of obesity.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/18467
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Ciências Fisiológicas
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
dc.subjectRedução do tamanho da ninhada
dc.subjectReceptor de mineralocorticoide
dc.subjectFeedback negativo
dc.subjectAdrenalectomia
dc.subjectGlicocorticoides
dc.subjectTriacilgliceróis
dc.subjectObesidade
dc.subjectHomeostase energética
dc.subjectObesidade neonatal
dc.subjectSupernutrição lactacional
dc.subjectFisiologia
dc.subject.capesCiências Biológicas - Biologia Geral
dc.subject.cnpqCiências Biológicas - Biologia Geral
dc.subject.keywordsLitter size reduction
dc.subject.keywordsObesity
dc.subject.keywordsMR
dc.subject.keywordsNegative feedback
dc.subject.keywordsAdrenalectomy
dc.subject.keywordsGlucocorticoids
dc.subject.keywordsTriglycerides
dc.subject.keywordsEnergy homeostasis
dc.subject.keywordsNeonatal obesity
dc.subject.keywordsPhysiology
dc.titleEstudo dos efeitos dos glicocorticoides na homeostase energética e eixo hipotálamo-hipófise-adrenal de ratos adultos com obesidade neonatal por supernutrição lactacional
dc.title.alternativeStudy of the effects of glucocorticoids on energy homeostasis and hypothalamus-pituitary-adrenal axis of adult male rats with neonatal obesity by lactation overnutrition
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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