Navegando por Autor "Carvalho, Thacyana Teixeira de"
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Item Doador de ânion superóxido induz hiperalgesia mecânica e contorções abdominais dependentes da ativação espinal de PI3K, MAP quinases e células da glia em camundongosCarvalho, Thacyana Teixeira de; Verri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]; Moreira, Estefânia Gastaldello; Gomes, Gislaine Garcia PelosiResumo: A inflamação é uma reação complexa do organismo a um agente nocivo que envolve componentes vasculares e celulares, atuando para a resolução do quadro e visando o retorno à homeostasia Muitos mediadores atuam durante a inflamação para promover diferentes respostas, como as espécies reativas de oxigênio (EROs) que são produzidas pelos fagócitos com o objetivo de eliminar microrganismos fagocitados, sendo o radical ânion superóxido (O2•-) um desses mediadores O O2•- quando gerado passa por dismutação espontânea ou redução, gerando outras EROs que são mantidas sob controle pelos sistemas antioxidantes endógenos No entanto, quando ocorre o desequilíbrio entre a geração dessas EROs e sua eliminação o organismo sofre danos celulares e teciduais provenientes dos produtos gerados a partir da interação entre os radicais livres e as células Dessa maneira, as EROs podem ser responsáveis por desencadear um novo processo inflamatório, além de serem responsáveis pela manutenção da inflamação prévia, gerando, entre outros sinais, a dor A dor é um sintoma debilitante para os indivíduos que sofrem de doenças inflamatórias crônicas Recentemente, tem sido observada a participação da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), das proteínas ativadas por mitógeno (MAP) quinases e de células da glia espinais em vários modelos de dor inflamatória e neuropática Nesse sentido, foi desenvolvido recentemente em nosso laboratório um modelo animal de inflamação induzida pela injeção de superóxido de potássio (KO2), um dador de ânion superóxido, este modelo permite estudar os mecanismos por meio dos quais esse agente atua na inflamação O KO2 induz inflamação (edema da pata, recrutamento de leucócitos, comportamento semelhente à dor manifesta e hiperalgesia) e estresse oxidativo em camundongos Além disso, há evidências de que as vias de sinalização: PI3K e MAP quinases induzem a produção de EROs, como o O2•- E ainda, as células da glia produzem EROs além de serem ativadas pelo O2•- Assim, no presente estudo, a participação espinal da PI3K, das MAP, ERK (quinase regulada por sinal extracelular), JNK (quinase c-Jun N-terminal) e p38, e das células da glia, microglia e astrócitos, foi investigada nos modelos do teste da pressão crescente na pata e de contorções abdominais induzidas pelo KO2 em camundongos A administração de KO2 induziu significativa hiperalgesia mecânica e contorções abdominais nos camundongos, as quais foram inibidas pelo pré-tratamento por via intratecal (it) com os inibidores específicos: wortmanina (PI3K), PD9859 (ERK), SB2219 (p38), SP6125 (JNK), minociclina (microglia) e fluorocitrato (astrócitos) Além disso, o co-tratamento com os inibidores das MAP quinases e PI3K, em doses que foram ineficazes como tratamento único, inibiu significativamente a hiperalgesia induzida pelo KO2 Juntos, esses resultados demonstram que o ânion superóxido gerado/fornecido pela administração do KO2 induz hiperalgesia mecânica e contorções abdominais dependentes da ativação espinal de PI3K, MAP quinases e células da glia em camundongos, assim, esse estudo pode ser utilizado como base para a descoberta de tratamentos mais eficazes e com menor incidência de eventos adversos no combate da dor inflamatóriaItem Mecanismos envolvidos na hiperalgesia mecânica induzida pelo fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) em camundongos e participação da IL-33 em modelo de doença de KawasakiCarvalho, Thacyana Teixeira de; Verri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]; Campos, Cássia Calixto de; Ceravolo, Graziela Scalianti; Borghi, Sérgio Marques; Pavanelli, Wander RogérioResumo: O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) é a abordagem terapêutica atual para aumentar a contagem de neutrófilos periféricos pós-quimioterapia A dor é o efeito adverso mais relevante da terapia com G-CSF Contudo, os mecanismos envolvidos nesta hiperalgesia ainda não foram completamente elucidados Este estudo investigou a participação das citocinas TNF-a, IL-1ß e IL-1, do NF?B e da via Nrf2/HO-1 na hiperalgesia induzida pelo G-CSF em camundongos O G-CSF induziu significativa hiperalgesia mecânica nos camundongos que foi reduzida pelo tratamento com etanercepte, IL-1ra, talidomida, pentoxifilina e rutina, também reduzida em camundongos deficientes para o receptor do TNF- a (TNFRI) Camundongos deficientes na citocina IL-1 apresentaram maior hiperalgesia após estímulo com G-CSF Além disso, o tratamento com talidomida e pentoxifilina inibiu a produção de TNFa, IL-1ß e IL-1 induzido pelo G-CSF no tecido plantar; o tratamento com rutina inibiu a produção de TNFa e IL-1ß e aumentou a produção de IL-1 O G-CSF induziu a ativação de NF?B e reduziu a expressão do RNAm de Nrf2 O tratamento com rutina inibiu a ativação de NF?B e aumentou a expressão do RNAm de Nrf2 e HO-1 O tratamento combinado da morfina ou indometacina com talidomida, pentoxifilina ou rutina, em doses que são ineficazes per se, inibiu a hiperalgesia induzida pelo G-CSF E ainda, o tratamento com estas drogas não afetou a mobilização de neutrófilos para o sangue periférico induzido pelo G-CSF Os presentes resultados indicam que a dor induzida pelo G-CSF pode se dar por mediar a produção periférica de citocinas pró-nociceptivas, TNF-a e IL-1ß, e sub-regular a citocina anti-nociceptiva IL-1, ativando o fator de transcrição NF?B e inibindo o Nrf2 Além disso, o tratamento com drogas que inibem citocinas ou flavonoides, como a rutina, são abordagens promissoras para o tratamento da dor induzida pelo G-CSF sem interferir no efeito terapêutico de mobilização de neutrófilos para o sangue periférico A doença de Kawasaki (KD) é uma doença inflamatória multissistêmica que afeta crianças menores de 5 anos de idade e leva a formação de aneurismas nas artérias coronárias e aorta abdominal (AA), sendo a principal causa de vasculite em países desenvolvidos A IL-33 é uma citocina membro da família da IL-1 que foi demonstrada estar aumentada no soro de pacientes com KD mesmo após tratamento, porém não são conhecidos os mecanismos envolvidos na participação da IL-33 nesta doença Neste estudo, o papel da IL-33 no modelo de vasculite induzida pelo Extrato da Parede Celular de Lactobacillus casei (LCWE) foi avaliado em camundongos Foi demonstrado que o gene da il33 estava aumentado no coração e na AA dos camundongos estimulados com LCWE A neutralização da IL-33 com anticorpo anti-IL-33, reduziu a formação das lesões na artéria coronária e dos aneurismas na AA induzidos pelo LCWE A expressão de IL-33 estava aumentada na AA e as células produtoras desta citocina neste modelo não são os macrófagos Não houve diferença na produção e na expressão do receptor de IL-33 (ST2) no soro e na AA, respectivamente Os resultados obtidos neste estudo demonstraram que a IL-33 tem um papel importante no desenvolvimento das lesões induzidas pelo LCWE, no entanto, mais estudos são necessários para elucidar os mecanismos e células envolvidos neste processoItem O mediador lipídico pró-resolução maresina-1 inibe neurônios CGRP-positivos : controle da dor inflamatória e alternativa não-hormonal para o tratamento da endometrioseFattori, Victor; Verri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]; Carvalho, Thacyana Teixeira de; Ceravolo, Graziela Scalianti; Pinge, Marli Cardoso Martins; Ferraz, Camila RodriguesResumo: Maresina-1 (MaR1) é um mediador lipídico pró-resolução (SPM) com efeito anti-inflamatório potente Assim, o objetivo geral dessa tese foi avaliar o efeito da Maresina-1 em silenciar nociceptores, podendendo assim, atuar no controle da dor inflamatória e como alternativa não hormonal para o tratamento da endometriose Espcificamente, os objetivos dessa tese foram 1) avaliar o efeito analgésico e anti-inflamatório Maresina-1 em modelo de dor e inflamação induzidos pelo adjuvante completo de Freund (CFA) e carragenina; 2) padronizar um modelo não cirúrgico de dor associada à endometriose; 3) avaliar o efeito da MaR1 no modelo de endometriose Ademais, essa tese oferece revisões sobre o efeito analgésico dos SPMs e sobre importância da capsaicina e TRPV1 na modulação da dor e inflamação No primeiro trabalho, demonstramos que a MaR1 reduziu a hiperalgesia mecânica e térmica induzida por carragenina e CFA e o recrutamento de neutrófilos e macrófagos próximo a fibras CGRP+ na pele da pata Além disso, a MaR1 reduziu ativação das células da glia e produção de IL-1ß e TNF-a e na medula espinal No gânglio da raiz dorsal (DRG), MaR1 reduziu a expressão do RNAm de Nav18 e Trpv1, e a liberação de CGRP Os efeitos analgésicos e anti-inflamatórios duradouros da MaR1 (5 dias com um único tratamento) sugerem que os SPMs se tornar uma nova classe de drogas importantes para o tratamento da dor inflamatória Para o segundo trabalho, nos propusemos a estabelecer um modelo não cirúrgico de dor associada à endometriose em camundongos A endometriose é uma doença inflamatória que afeta aproximadamente 1% das mulheres e que cursa com dor pélvica ou abdominal debilitante Além de requererem cirurgia, os modelos existentes não induzem a dor espontânea, que é o principal sintoma de pacientes com endometriose A endometriose foi induzida não cirurgicamente pela injeção intraperitoneal de fragmentos dissociados de útero de camundongo doador em camundongo receptor Nosso modelo produz mudanças neuronais e comportamentais (como presença de dor evocada e dor espontânea) que mimetizam a doença em mulheres Esse modelo também responde a fármacos clinicamente ativos (letrozol e danazol) e pode ser usado, portanto, para avaliar o efeito de novas terapias Dessa forma, o próximo objetivo foi investigar o efeito da MaR1 no modelo de endometriose O tratamento com a MaR1 não só reduz a dor abdominal, mas também diminuiu a porcentagem de camundongos com lesões e o tamanho das lesões Parte desse efeito está relacionado com a inibição da ativação de neurônios CGRP+, como observado pela diminuição da colocalização de CGRP com NF-?B por imunofluorescência no DRG Em conclusão, demonstramos que a MaR1 apresenta um efeito analgésico duradouro (5 dias após um único tratamento) no modelo de dor induzida por CFA que está relacionado a sua capacidade em bloquear a ativação de nociceptores TRPV1+ e a liberação do neuropeptídeo CGRP Ademais, padronizamos um modelo não-cirúrgico de dor associada à endometriose que é sensível a fármacos clinicamente ativos, como letrozol e danazol Demonstramos também que a MaR1 reduz não apenas a dor abdominal, mas também a porcentagem de camundongos com lesões e o tamanho das lesões endometrióticas Parte desse efeito está relacionado com a habilidade da MaR1 em reduzir a ativação de nociceptores CGRP+ Esses dados indicam que a MaR1 é uma molécula promissora para o tratamento de doenças inflamatórias, como a endometriose