01 - Doutorado - Ciências Fisiológicas

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Efeitos do tratamento com vitamina C na vida adulta na homeostase energética de ratos com obesidade induzida por supernutrição por redução do tamanho da ninhada
(2024-03-22) Stopa, Larissa Rugila dos Santos; Uchôa, Ernane Torres; Debarba, Lucas Kniess; Deminice, Rafael; Cassolla, Priscila; Ceravolo, Graziela Scalianti; Fernandes, Glaura Scantamburlo Alves
Os primeiros anos de vida são críticos para o desenvolvimento, já que este é um período de plasticidade neuroendócrina e o organismo está suscetível à programação metabólica. A obesidade está associada ao estresse oxidativo (EO) e inflamação crônica de baixo grau. Há evidências de que a suplementação com compostos antioxidantes pode mitigar esses efeitos danosos. O objetivo deste trabalho foi avaliar em ratos Wistar com obesidade induzida por supernutrição lactacional, quais (e se) os parâmetros metabólicos e o balanço redox foram afetados pelo tratamento por 30 dias com vitamina C (VitC) na vida adulta. No Estudo 1, os animais foram avaliados até o dia pós-natal (DPN) 60 para compreender o perfil metabólico, inflamatório e estado redox pré-tratamento (Ninhada normal, NL e Ninhada reduzida, SL). No Estudo 2, os animais foram tratados por via oral (gavagem) com Vitamina C (VitC) - 100 mg/dia de rato - ou veículo (v: água corrente), do DPN 60 ao 89, formando os grupos NLv, SLv, SLvitC, que foram avaliados até o DPN 90. No DPN 60, o grupo SL apresentou maior peso corporal e adiposidade, com hipertrofia adipocitária, mesmo com redução da ingestão alimentar, e intolerância à glicose. O fígado apresentou dano oxidativo e aumento de citocina pró-inflamatória IL-1ß. O músculo sóleo (MS) também apresentou peroxidação lipídica, e no músculo gastrocnêmio (MG) houve aumento de espécies reativas de oxigênio (ERO). Nos hepatócitos e miócitos, houve maior deposição lipídica, enquanto a concentração plasmática de triacilglicerois foi diminuída. No DPN 90, o grupo SLv manteve a maior adiposidade, e apresentou redução de massa muscular esquelética, além de glicemia basal aumentada, resistência à insulina e intolerância à glicose. No fígado, a atividade antioxidante foi reduzida no grupo SLv (desequilíbrio redox), e no MG houve aumento de ERO e no MS dano oxidativo (peroxidação lipídica). Nos hepatócitos e miócitos (MG) houve redução da concentração de glicose e lipídios, e nos miócitos do MS houve menor concentração de glicose nos animais SLv. No DPN 90, o tratamento com Vitamina C, foi capaz de reduzir ganho de peso corporal, tamanho dos adipócitos, concentração de lipídios plasmáticos, resistência à insulina e intolerância à glicose em animais com obesidade induzida por supernutrição lactacional. No fígado e MS, observou-se redução da peroxidação lipídica, e no MG e MS, observou-se aumento da concentração de lipídios no grupo SLvitC. Assim, o tratamento com vitamina C por 30 dias na idade adulta foi capaz de mitigar, e em alguns parâmetros reverter, os desequilíbrios metabólicos e oxidativos nos principais tecidos metabólicos induzidos pela supernutrição da lactação, indicando que o EO provavelmente contribui para as alterações metabólicas observadas em ratos machos adultos com obesidade por programação neonatal.
Efeitos reprodutivos e comportamentais da prole masculina e feminina após a exposição materna à cloroquina
(2025-08-15) Sobota, Karina Nicole; Fernandes, Glaura Scantamburlo Alves; Costa, Renata Mazaro e; Kiss, Ana Carolina Inhasz; Moreira, Estefânia Gastaldello; Ceravolo, Graziela Scalianti; Gerardin, Daniela Cristina Ceccatto
A cloroquina (CQ) é um composto utilizado e bem relatado como sendo um fármaco seguro para o uso por mulheres gestantes e lactantes. O composto se popularizou como um importante medicamento antimalárico, sendo que também tem sido empregado no tratamento de doenças inflamatórias, como artrite reumatoide. Nos últimos anos, suas propriedades farmacológicas – incluindo a inibição de processos autofágicos e modulação de respostas imunológicas – tornam a CQ como um potencial adjuvante no tratamento de doenças complexas, como o câncer. Estudos prévios demonstram a influência da CQ no desenvolvimento de sistemas, tais como o sistema nervoso central (SNC) e o sistema reprodutivo; já foram demonstradas alterações nas concentrações de testosterona, em animais que receberam o composto, bem como modificações no sistema reprodutor feminino. Considerando que pouco se sabe sobre a influência da exposição materna à CQ no desenvolvimento da prole, esse estudo se propôs investigar o quanto a administração de CQ em fêmeas prenhes foi capaz de interferir no desenvolvimento reprodutivo e do SNC na prole feminina e masculina. Assim, ratas Wistar prenhes (n=12/ grupo) receberam diferentes doses orais de CQ (24, 48 e 72 mg/Kg/dia) por meio de gavagem, dos dias gestacionais (DG) 15 até o 21; os animais do grupo controle receberam água destilada. As mães foram avaliadas quanto à toxicidade do fármaco e comportamento materno, enquanto que os filhotes foram avaliados da infância até a vida adulta. Assim, os primeiros resultados indicam que o comportamento materno no 5º dia de lactação foi alterado nas fêmeas tratadas com o composto; observou-se maior contato com a ninhada, possivelmente associado ao protocolo de separação materna, refletindo em um cuidado intensificado com os filhotes, especialmente por meio de posturas de amamentação. Esse aumento no cuidado materno durante a fase neonatal pode ter influenciado o desenvolvimento comportamental da prole. No aspecto reprodutivo, os filhotes machos apresentaram alterações no desenvolvimento do sistema reprodutor, evidenciadas por modificações no peso de órgãos específicos e em parâmetros espermáticos. As fêmeas, por sua vez, apresentaram alterações na maturação sexual e na função hormonal, que se refletiram em disfunções do ciclo estral e mudanças no comportamento sexual. Já em relação ao SNC, apenas os machos sofreram consequências com a exposição à CQ, que induziu um comportamento do tipo ansioso naqueles animais tratados. Assim, os resultados desse estudo sugerem que a exposição materna à CQ interfere no desenvolvimento do sistema reprodutivo e do SNC da prole, afetando de formas diferentes os machos e as fêmeas. Essas alterações podem ter efeitos da CQ sobre mecanismos neuroendócrinos, que estariam envolvidos em processos como a maturação sexual e programação hormonal no desenvolvimento pós-natal. É importante ressaltar que o tratamento nas fêmeas prenhes foi realizado em janelas de desenvolvimento essenciais, tanto para a maturação de órgãos e sistemas quanto para a diferenciação sexual nesses animais. Portanto, esses achados apontam para a necessidade de uma criteriosa avaliação do uso da CQ durante a gestação, sendo que mais experimentos são necessários para que os reais efeitos a longo prazo sobre a saúde dos descendentes sejam avaliados
Estudo dos efeitos dos glicocorticoides na homeostase energética e eixo hipotálamo-hipófise-adrenal de ratos adultos com obesidade neonatal por supernutrição lactacional
(2023-02-13) Souza, Camila Franciele de; Uchôa, Ernane Torres; Ceravolo, Graziela Scalianti; Pinge, Marli Cardoso Martins; Casolla, Priscila; Elias, Lucila L.K.; Zaia, Cássia Thais Bussamra Vieira
A supernutrição na lactação é um agente programador do metabolismo energético. A redução do tamanho da ninhada nos primeiros dias de vida resulta no desenvolvimento precoce da obesidade, a obesidade infantil, que persiste até a idade adulta. Além disso, estudos apontam que estes animais também apresentam maiores concentrações de glicocorticoides circulantes. Sabe-se que os roedores obesos são mais sensíveis aos efeitos anabólicos dos glicocorticoides e menos responsivos ao feedback dos glicocorticoides no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). Além disso, o metabolismo hepático é prejudicado pela obesidade, sendo o aumento da concentração plasmática dos glicocorticoides apontado como possível mediador para o desenvolvimento da obesidade, uma vez que a adrenalectomia bilateral (ADX) é capaz de reduzir a obesidade em diferentes modelos experimentais. Desse modo, esse estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do tratamento prolongado com corticosterona nas respostas metabólicas e no eixo HHA, bem como avaliar os efeitos dos glicocorticoides nas alterações metabólicas, lipogênese hepática e via de sinalização da insulina induzida pela supernutrição na lactação de ratos adultos. Para isso, a partir do dia pós-natal (DPN) 3, os animais foram mantidos em ninhadas normais (NL- 10 filhotes/mãe) ou reduzidas (SL- 3 filhotes/mãe) e os experimentos iniciaram a partir do DPN 60 para ambos os estudos. No estudo 1, do DPN 60 a 88, os ratos adultos NL e SL receberam o tratamento com Corticosterona (15mg/L) (CORT) ou foram tratados apenas com água (Água), compondo os quatro grupos experimentais (NL-Água; NL-CORT; SL-Água e SL-CORT). No estudo 2, no DPN 60, ratos Wistar de ambas as ninhadas foram submetidos à adrenalectomia bilateral (ADX) ou cirurgia fictícia (sham), e metade dos animais ADX recebeu corticosterona (CORT- 25 mg/L) na água de beber. Os resultados do estudo 1 demonstraram que a obesidade infantil promoveu nos ratos no DPN 88: intolerância à glicose, maior adiposidade e concentração plasmática de triacilgliceróis (TAG), ácidos graxos livres (AGL), colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDL) e corticosterona, além de aumento da expressão de RNAm do hormônio liberador de corticotrofina (CRH) no núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) e proopiomelanocortina (POMC) na hipófise, e diminuição da expressão de RNAm do receptor de mineralocorticoide (MR) no PVN. O tratamento com CORT promoveu intolerância à glicose, aumento do peso corporal, ingestão alimentar, colesterol total e LDL plasmáticos nos animais NL, apresentando menores efeitos no grupo SL. No estudo 2 observamos que os animais com obesidade infantil apresentaram maiores concentrações plasmáticas de corticosterona, AGL, colesterol total e colesterol LDL, intolerância a glicose, maior peso e área dos adipócitos do tecido adiposo branco, sem alterações na concentração plasmática de TAG e colesterol HDL. Esses animais também apresentaram maior conteúdo de TAG hepático e expressão da enzima ácido graxo sintase (FASN), porém houve diminuição da expressão de PI3Kp110 no fígado, em comparação aos animais NL. No grupo SL, a ADX diminuiu a concentração plasmática de corticosterona, AGL, TAG e colesterol HDL, atenuou a intolerância à glicose, o peso e área dos adipócitos do tecido adiposo branco, além de reduzir o TAG hepático e a expressão hepática de FASN e IRS2, em comparação aos animais sham. O tratamento com CORT nos animais do grupo SL aumentou a concentração plasmática de TAG e colesterol HDL, bem como o TAG hepático e a expressão hepática de FASN, IRS1 e IRS2, em comparação com animais ADX. Em resumo, a supernutrição lactacional promoveu hiperatividade do eixo HHA e reduziu a responsividade aos efeitos dos glicocorticoides no balanço energético e no feedback negativo do eixo HHA em ratos adultos, e a ADX atenuou as alterações plasmáticas e hepáticas induzidas pela obesidade infantil, sendo o tratamento com corticosterona capaz de reverter a maioria dos efeitos induzidos pelo ADX. Logo, os glicocorticoides desempenham importante papel na obesidade induzida pela supernutrição lactacional de ratos adultos, uma vez que tanto a atividade do eixo HHA e sua resposta aos glicocorticoides exógenos está modificada, bem como os glicocorticoides têm efeitos permissivos nas alterações metabólicas observadas nesse modelo de obesidade.
Participação do óxido nítrico no Núcleo Paraventricular do Hipotálamo (PVN) durante os ajustes cardiovasculares em modelos de estresse ortostático em ratos acordados
Andrade, Ozahyr de; Pinge, Marli Cardoso Martins [Orientador]; Fazan Junior, Rubens; Souza, Hugo Celso Dutra de; Fernandes, Karen Barros Parron; Ceravolo, Graziela Scalianti
Resumo: A manutenção da pressão arterial em níveis adequados é de extrema importancia para a sobrevivência humana Para isso o organismo lança mão de mecanismos reflexos que realizam esse controle o momento a momento, mandando informações periféricas para regiões do sistema nervoso central Áreas como o núcleo do trato solitário, área rostral ventrolateral do bulbo, área caudal ventrolateral do bulbo e núcleo ambíguos, são bem conhecidas dentro da literatura como reguladoras do tonus da pressão arterial Atualmente, diversas evidências tem demonstrado que o núcleo paraventricular (PVN) do hipotálamo está envolvido nas respostas reflexas cardiovasculares relacionados com o volume sanguíneo e que o óxido nítrico (NO) é um importante neuromodulador da função cardiovascular e autonômica no PVN Assim, o principal objetivo deste trabalho foi avaliar a modulação cardiovascular e autonômica exercida pelo NO no PVN durante as situações agudas e crônicas ocasionadas pelos modelos de estresse ortostático No primeiro estudo foram utilizados ratos Wistar adultos, com cânulas-guia direcionadas para o PVN e com cateteres na arteria e veia femoralOs animais foram submetidos ao registro da pressão arterial média (PAM) e freqüência cardíaca (FC) em estado consciente Depois de parâmetros basais serem registrados, foi realizada a microinjecção bilateral no PVN de solução salina ou de DEA-NONOato, ou Nw-propyl-L-arginina ou 14W antes da mudança postural ou o head-up tilt (HUT) Nesse estudo os dados encontrados sugerem um envolvimento do óxido nítrico no PVN durante os ajustes cardiovasculares solicitados na mudança postural, principalmente durante a inibição da iNOS que atenuou as variações da pressão arterial e a frequencia cardíaca, assim como uma diminuição do componente simpático durante a mudança postural Em um segundo estudo, ratos Sprague-Dawley adultos foram suspensos pela cauda durante 14 dias (hindlimb unloaded), cânulas-guia direcionadas para o PVN e com cateteres na arteria e veia femoral além de um eletrodo no nervo renal Os animais foram submetidos ao registro da pressão arterial média (PAM) e freqüência cardíaca (FC) e do registro da atividade simpática do nervo renal em estado consciente Durante a retomada das patas traseiras na caixa, foi realizada a microinjeção bilateral de L-NMMA no PVN Nesse estudo, pudemos evidenciar um aumento do efeito tonico pelo óxido nítrico no PVN na regulação cardiovascular e autonomica Em um terceiro estudo, utilizou-se ratos Wistar adultos, com artéria e veia femurais cateterizadas e com cânulas-guia direcionadas ao PVN para a microinjeção de Nw-Propyl-L-Arginina ou 14W bilateralmente em ratos conscientes para em seguida realizar o head-down tilt (HDT) Os dados encontrados nesse estudo sugerem a participação da via neuronal do óxido nítrico no PVN envolvido nas alterações de pressão arterial e autonômicas durante a manobra anti ortostática Dessa maneira nossos dados sugerem uma participação diferenciada das isoformas da via nitrérgica no PVN durante as situações de mudança postural agudas e crônicas
Tratamento com topiramato na infância: efeitos adversos a curto e longo prazo em parâmetros cardiovasculares e metabólicos de ratos e ratas Wistar
(2022-07-22) Vidigal, Camila Borecki; Ceravolo, Graziela Scalianti; Akamine, Eliana Himori; Santos, Roger Lyrio dos; Costa, Tiago Januário da; Uchoa, Ernane Torres
O topiramato (TPM) é um fármaco da nova geração de antiepilépticos (AEDs) amplamente usado na população pediátrica. Recentemente, o uso de TPM em crianças e adolescentes foi associado ao aumento de marcadores de risco vascular. É bem estabelecido o papel do endotélio na modulação do tônus e homeostase do sistema vascular. De fato, a disfunção endotelial é um evento precoce no desenvolvimento das doenças cardiovasculares. Entretanto, até o momento, não existem estudos avaliando os efeitos do uso de TPM sobre a função endotelial. Atualmente, é reconhecido que a exposição a fármacos em fases críticas do desenvolvimento do organismo, como a infância, pode favorecer o estabelecimento de doenças na vida adulta. Diante do exposto, o objetivo do estudo foi avaliar a função cardiovascular de ratos e ratas adultos tratados com TPM durante a infância. Além disso, os efeitos adversos a curto (24h após o término do tratamento) e longo prazo (vida adulta) do tratamento com TPM sobre parâmetros metabólicos foram investigados. Para tanto, ratos e ratas Wistar foram tratados com TPM (41mg/kg) ou água (grupo CTR) por gavagem do dia pós-natal (DPN)16 ao 28. Na vida adulta (ratos no DPN 120; ratas a partir do DPN 85, no estro fisiológico), a reatividade da aorta torácica foi avaliada in vitro ao vasoconstritor fenilefrina (Fenil) e aos vasodilatadores acetilcolina e nitroprussiato de sódio. A comparação entre os grupos CTR e TPM foi feita utilizando a resposta máxima para os fármacos (Rmáx) e pD2 (-log da concentração do fármaco que causa 50% da Rmáx). Também foi investigado o papel dos fatores contráteis derivados do endotélio na disfunção vascular induzida pelo TPM, a espessura da aorta torácica, e a expressão das cicloxigenases (COX-1 e COX-2), NOX-2 e p47phox na aorta. Ainda, parâmetros cardiovasculares de pressão arterial e frequência cardíaca foram avaliados por método direto. No que se refere aos parâmetros metabólicos, foram analisados o perfil lipídico, consumo de ração, peso corporal, Índice de Lee, peso de tecido adiposo branco (TAB, retroperitoneal e perigonadal) e marrom (TAM) dos animais. Como resultado, foi evidenciado hiper-reatividade para Fenil em ratos e ratas TPM quando comparadas com as respostas no grupo CTR. Nos ratos TPM, a Rmáx para Fenil foi restaurada pela inibição da NADPH oxidase e da COX-2, enquanto que nas ratas TPM, a Rmáx foi restaurada apenas pela inibição da COX-2. Além disso, ratos TPM apresentaram hipertrofia da aorta, e expressão aumentada de NOX-2 e p47phox, enquanto ratas TPM apresentaram expressão aumentada de COX-2 em comparação aos seus respetivos CTR. Por outro lado, ratos e ratas TPM não apresentaram alterações na vasodilatação e nos demais parâmetros cardiovasculares avaliados. No que se refere aos parâmetros metabólicos, o tratamento com TPM não interferiu no consumo de ração, peso corporal e perfil lipídico, sendo estes semelhantes aos observados no grupo CTR. Entretanto, foi demonstrado que o tratamento com TPM reduziu os depósitos de TAB em machos a curto e longo prazo, e reduziu os depósitos de TAM em fêmeas a longo prazo quando esses parâmetros foram comparados com os dos CTR. Em conjunto, o presente estudo fornece evidências, pela primeira vez, que o tratamento com TPM durante a infância causa disfunção vascular sexo-específica na vida adulta. Ademais, o efeito do TPM sobre o tecido adiposo diferiu entre machos e fêmeas. Assim, o TPM é capaz de afetar o padrão saúde-doença de maneira sexo-específica

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