Planejamento e triagem virtual de inibidores da enzima arginase de Leishmania amazonensis

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dc.contributor.advisorBispo, Marcelle de Lima Ferreira
dc.contributor.authorSilva, Mariana Luiza
dc.contributor.bancaArakawa, Nilton Syogo
dc.contributor.bancaCabeça, Luís Fernando
dc.contributor.coadvisorPerez, Carla Cristina
dc.coverage.extent84 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-10-03T16:51:38Z
dc.date.available2024-10-03T16:51:38Z
dc.date.issued2024-02-23
dc.description.abstractAs leishmanioses são doenças parasitárias causadas pelo protozoário do gênero Leishmania spp., transmitidas por insetos flebotomíneos. Pode se apresentar em diversas formas clínicas, como cutânea (LC), mucocutânea (LMC) e visceral (LV). A sua prevalência global é alarmante, com 600 mil a 1 milhão de novos casos de LC e cerca de 50.000 a 90.000 novos casos de LV anualmente, resultando em 20.000 a 30.000 mortes. Nas Américas, foram notificados entre 2001 e 2021, 1.105.545 casos de LC e LMC, além de 69.665 casos de LV, sendo o Brasil responsável por 93% dessas notificações. O tratamento atual enfrenta desafios significativos, como poucos fármacos disponíveis, sendo a maioria deles injetáveis. Além disso, já há a presença de cepas resistentes. Diante desse cenário, a necessidade de descoberta de novos fármacos é evidenciada, e o emprego de estratégias como a docagem molecular surge como uma abordagem promissora, levando a redução de custo e tempo deste processo. Neste contexto, a arginase, um alvo relevante para a leishmaniose, destaca-se como uma macromolécula chave no metabolismo do parasito, sendo sua inibição um caminho promissor na descoberta de novos fármacos. Portanto, este estudo visa a descoberta de potenciais inibidores de arginase de Leishmania amazonensis (LaARG), empregando a técnica de docagem molecular. Para isso, foi realizado o planejamento de 100 novos derivados baseados em três compostos previamente identificados por nosso grupo de pesquisa, sendo dois deles contendo o núcleo indólico, o LMed27 e LMed36, e uma tiazolidinona R-S LMed47 utilizando estratégias como bioisosterismo, hibridação e simplificação molecular. Os derivados e o alvo molecular (LaARG) foram adequadamente preparados para o cálculo computacional, utilizando ferramentas como o Discovery Studio, Marvin Sketch e Chemdraw. O processo de docagem foi conduzido no sítio ativo da LaARG, considerando o centro dos íons manganês como âncora. O protocolo foi validado por meio da metodologia de escala e consenso através do cálculo do Root Mean Square Deviation (RMSD), e a análise das interações e a seleção dos compostos foram realizadas utilizando o software Pymol. Além disso, os análogos foram submetidos à análise de propriedades físico-químicas e farmacocinéticas, utilizando ferramentas como o SwissADME, ADMETlab e STOPtox, utilizadas para prever a absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade destes compostos. Os resultados revelaram a seleção de 10 compostos promissores, todos da classe das tetraimidazopiridinas hibridizadas com a tiazolidinona. Seis destes passaram pela etapa de validação, sendo que, dentre esses, as substâncias 61 (R) e 57 (R) destacaram-se por apresentarem as melhores interações com LaARG, tanto pelas interações com os íons quanto pela quantidade de interações por ligação de hidrogênio. Além disso, a substância 57 (R) se sobressaiu nas análises ADMET e de fármaco-similaridade, indicando seu potencial como um inibidor eficaz e farmacologicamente viável para o tratamento da leishmaniose. Como perspectivas, pretende-se sintetizar e avaliar in vitro o potencial antileishmania das substâncias selecionadas.
dc.description.abstractother1Leishmaniasis are parasitic diseases caused by the protozoan of the genus Leishmania spp., transmitted by phlebotomine insects. They can manifest in different clinical forms, such as cutaneous (CL), mucocutaneous (MCL) and visceral (VL). The global prevalence is alarming, with 600,000 to 1 million new cases of CL and approximately 50,000 to 90,000 new cases of VL annually, resulting in 20,000 to 30,000 deaths. Between 2001 and 2021 in the Americas, 1,105,545 cases of CL and MCL and 69,665 cases of VL have been reported, with Brazil being responsible for 93% of these notifications. Current treatment faces significant challenges: few available drugs, most of which are injectable, and the emergence of drug-resistant strains. In this scenario, the need for new drug discovery is evident, and using strategies such as molecular docking is proving to be a promising approach, leading to cost and time reductions in this process. In this context, arginase, a relevant target for leishmaniasis, stands out as a critical macromolecule in the parasite's metabolism, and its inhibition holds promise for discovering new drugs. Therefore, this study aims to discover potential Leishmania amazonensis (LaARG) arginase inhibitors using molecular docking. For this purpose, 100 new derivatives were designed based on three compounds previously identified by our research group, two of which contain the indole ring, LMed27 and LMed36, and a thiazolidinone R-S LMed47, using strategies such as bioisosterism, molecular hybridization, and molecular simplification. The derivatives and the molecular target (LaARG) were adequately prepared for computational calculations using Discovery Studio, Marvin Sketch, and Chemdraw tools. The docking process was carried out in the active site of LaARG, considering the center of manganese ions as an anchor. The protocol was validated through a scale methodology and consensus through Root Mean Square Deviation (RMSD) calculation, and the analysis of interactions and the selection of compounds were performed using the Pymol software. Additionally, the analogs were analyzed for physicochemical and pharmacokinetic properties using tools such as SwissADME, ADMETlab, and STOPtox to predict these compounds' absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity. The results allowed the selection of 10 promising compounds, all belonging to the class of imidazopyridines hybridized with thiazolidinone. Six of them underwent the validation phase, among which compounds 61 (R) and 57 (R) stood out for showing the best interactions with LaARG in terms of interactions with ions and the number of hydrogen bonds. Furthermore, compound 57 (R) excelled in ADMET and drug-likeness analyses, indicating its potential as an effective and pharmacologically viable inhibitor for leishmaniasis treatment. As a perspective, it is intended to synthesize and evaluate in vitro the anti-Leishmania potential of the selected compounds.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17878
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCE - Departamento de Química
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Química
dc.subjectDocagem molecular
dc.subjectADMET
dc.subjectImidazopiridinas
dc.subjectLeishmaniose
dc.subjectQuímica
dc.subjectDoenças parasitárias
dc.subjectMetabolismo
dc.subjectCélulas
dc.subjectInsetos
dc.subject.capesCiências Exatas e da Terra - Química
dc.subject.cnpqCiências Exatas e da Terra - Química
dc.subject.keywordsMolecular docking
dc.subject.keywordsADMET
dc.subject.keywordsImidazopyridines
dc.subject.keywordsLeishmaniasis
dc.subject.keywordsChemical
dc.subject.keywordsParasitic diseases
dc.subject.keywordsMetabolism
dc.subject.keywordsCells
dc.subject.keywordsInsects
dc.titlePlanejamento e triagem virtual de inibidores da enzima arginase de Leishmania amazonensis
dc.title.alternativeDesign and virtual screening of Leishmania amazonensis arginase enzyme inhibitors
dc.typeDissertação
dcterms.educationLevelMestrado Acadêmico
dcterms.provenanceCentro de Ciências Exatas

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