Estudo in silico por dinâmica molecular do sistema canabinoide : receptor de canabinoides tipo 1 e ligantes canabinoides

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dataload.collectionmapped01 - Doutorado - Físicapt_BR
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dc.contributor.advisorCosta, Marcello Ferreira da [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorSeveriche Castro, José Gregoriopt_BR
dc.contributor.bancaUrbano, Alexandrept_BR
dc.contributor.bancaDi Mauro, Eduardopt_BR
dc.contributor.bancaPaschoal, Diego da Silvapt_BR
dc.contributor.bancaAmaral, Marcos Serrou dopt_BR
dc.contributor.coadvisorMendes, Tiago de Oliveira [Coorientador]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T11:39:55Z
dc.date.available2024-05-01T11:39:55Z
dc.date.created2021.00pt_BR
dc.date.defesa12.07.2021pt_BR
dc.description.abstractResumo: Muito tem se discutido, recentemente, acerca do uso da Cannabis medicinal, mas pouco se conhece do que realmente é o que está por trás do termo medicinal É conhecida como Cannabis Medicinal já que possui controle de qualidade, cuja produção é padronizada e que atende aos padrões internacionais de medicamentos fitoterápicos O uso medicinal da cannabis refere-se sobretudo aos usos potencialmente benéficos que podem ser observados em muitas doenças, pois quase todos os órgãos e sistemas possuem locais onde ela pode exercer o seu efeito por meio da ação dos princípios ativos da planta (canabinóides) Um desses alvos é a proteína CB1, ela é receptora dos compostos fitocanabinoides canabidiol (CBD) e tetrahidrocanabidiol (?9- THC) presentes na planta Cannabis sativa Estudos in vivo com canabinóides como o CBD no tratamento da epilepsia, têm demonstrado o potencial terapêutico do composto agonista, reduzindo os efeitos de doenças como a síndrome de Dravet, Lennox-Gastaut, entre outras No entanto, a maioria dos programas de descoberta de drogas baseados em GPCR (receptores acoplados a proteína G) focam no desenvolvimento de moléculas ortostéricas que competem com ligantes endógenos O desenvolvimento de novos ensaios tornou possível identificar ligantes ativos que interagem em locais topograficamente distintos do receptor, a saber, locais alostéricos Ligantes alostéricos, como CBD no receptor CB1, exercem seus efeitos modificando a conformação do receptor, levando a uma mudança estrutural da proteína e perda da afinidade a ligantes ortostéricos Este sítio pode ser alvo para o desenho de novos fármacos, oferecendo uma nova abordagem para modular o CB1 O estudo de biomoléculas usando técnicas computacionais tem produzido bons resultados, capazes de orientar estudos experimentais economizando tempo e recursos Assim, neste estudo usou-se a dinâmica molecular como ferramenta computacional, fornecendo informações sobre o comportamento dinâmico, dependente do tempo, das interações do sistema CB1-CBD em ambiente membrana e água O estudo da interação CB1-CBD foi desenvolvido em duas etapas, diferenciando-se em que na primeira o objetivo foi determinar o melhor sítio de ligação do CBD no receptor, e na segunda, foi avaliar se o aumento do número de moléculas de CBD interagindo com CB1, causa sinergismo entre os ligantes A partir das duas etapas empregadas concluímos que a estimação da energia livre de ligação dos complexos e o cálculo da contribuição dos aminoácidos da proteína CB1 permitiu determinar que o sítio alostérico 1 é o local de interação com as melhores características energéticas e estruturais para a ligação do CBD a CB1 A maior contribuição à energia de interação é feita pelos resíduos de aminoácido Arg477 e Ser64 do receptor CB1, cuja presença é estável em todos os sistemas analisados, interagindo por meio de ligações hidrofóbicas e mantendo a afinidade do CB1 com o ligante CBD As interações não-covalentes mais importantes entre os grupos químicos do CBD e os resíduos de aminoácido do CB1 são alquil, pi-alquil e pi-pi em forma de T E o aumento do número de moléculas CBD interagindo com o CB1 não potencializa o efeito antagonista do ligante, demonstrado pela perda de afinidade quando outras moléculas são adicionadas, assim, o melhor sistema de interação é CB1-CBD-AS1 (-1437 Kcal/mol)pt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: A lot has been discussed recently about the use of medicinal cannabis, but little is known about what really is behind the term medicinal It is known as Medicinal Cannabis as it has quality control, whose production is standardized and meets international standards for herbal medicines The medicinal use of cannabis mainly refers to the potentially beneficial uses that can be observed in many diseases, as almost all organs and systems have places where it can exert its effect through the action of the active principles of the plant (cannabinoids) CB1 protein is the target of the compounds cannabidiol (CBD) and tetrahydrocannabidiol (?9-THC) present in the Cannabis sativa plant In vivo studies with cannabinoids such as CBD in the treatment of epilepsy, have demonstrated the therapeutic potential of the agonist compound, reducing the effects of diseases such as Dravet's syndrome, Lennox-Gastaut, among others However, most GPCR-based drug discovery programs (protein G-coupled receptors) focus on the development of orthosteric molecules that compete with endogenous ligands The development of new, more sophisticated assays has made it possible to identify active ligands that interact in sites topographically distinct from the receptor, namely allosteric sites Allosteric ligands, such as CBD at the CB1 receptor, exert their effects by modifying the conformation of the receptor, leading to a structural change in the protein and loss of affinity to orthosteric ligands This site can be targeted for the design of new drugs, offering a new approach to modulate CB1 The study of biomolecules through computational techniques has produced good results, capable of guiding experimental studies, saving time and resources Thus, this study used molecular dynamics as a computational tool, providing information on the dynamic behavior, dependent on time, of the interactions of the CB1-CBD system in a membrane and water environment Two steps were used to study the CB1-CBD interaction, differing in that in the first, the aim was to determine the best CBD binding site in the receptor, and in the second, it was to assess whether the increase in the number of CBD molecules interacting with CB1, causes synergism between the ligands From the two steps employed, we concluded that the estimation of the free binding energy of the complexes and the calculation of the amino acid contribution of the CB1 protein allowed to determine that the allosteric site 1 is the place of interaction with the best energetic and structural characteristics for the binding of the CBD to CB1 The greatest contribution to the interaction energy is made by the amino acid residues Arg477 and Ser64 of the CB1 receptor, whose presence is stable in all analyzed systems, interacting through hydrophobic interactions and maintaining the affinity of CB1 with the CBD ligand The most important non-covalent interactions between CBD chemical groups and CB1 amino acid residues are alkyl, pi-alkyl, and T-shaped pi-pi And the increase in the number of CBD molecules interacting with CB1 does not enhance the antagonist effect of the ligand, demonstrated by the loss of affinity when other molecules are added, thus the best interaction system is CB1-CBD-AS1(-1437 Kcal/mol)pt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Física) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Físicapt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/8725
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenameFísicapt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Exataspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Físicapt_BR
dc.subjectFísicapt_BR
dc.subjectSimulação (Computadores)pt_BR
dc.subjectEnergia livrept_BR
dc.subjectDocking molecularpt_BR
dc.subjectMaconhapt_BR
dc.subjectPhysicspt_BR
dc.subjectComputer simulationpt_BR
dc.subjectFree energypt_BR
dc.subjectMolecular dockingpt_BR
dc.subjectCannabispt_BR
dc.titleEstudo in silico por dinâmica molecular do sistema canabinoide : receptor de canabinoides tipo 1 e ligantes canabinoidespt_BR
dc.typeTesept_BR

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