Triagem virtual e avaliação in vitro de potenciais inibidores da timidina quinase e da DNA polimerase do vírus do herpes simples

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dc.contributor.advisorOrsato, Alexandre
dc.contributor.authorLeite, Karoline
dc.contributor.bancaPerez, Carla Cristina
dc.contributor.bancaAlbuquerque, Magaly Girão
dc.contributor.coadvisorBispo, Marcelle de Lima Ferreira
dc.coverage.extent106 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-08-28T20:36:39Z
dc.date.available2024-08-28T20:36:39Z
dc.date.issued2023-08-04
dc.description.abstractO herpes é uma infecção causada pelo vírus do herpes simples (HSV) e faz parte das doenças virais que mais afetam os seres humanos, representando, assim, um problema de saúde pública global e, por não existir antiviral que possa curar as pessoas infectadas, o herpes apresenta alta prevalência em todo o mundo. A incidência e a severidade das infecções causadas pelo HSV (1 e 2) têm aumentado nas últimas décadas. As opções de tratamento disponíveis contra o HSV-1 aliviam os sintomas e diminuem a proliferação viral. O antiviral de primeira linha utilizado no tratamento é o aciclovir, que é altamente seletivo para esse vírus. Porém, o uso constante desse fármaco tem aumentado significativamente o surgimento de cepas de vírus resistentes. No intuito de descobrir novos inibidores das enzimas virais, timidina quinase (TK) e DNA polimerase, este trabalho propõe uma triagem virtual baseada em docagem molecular de compostos da quimioteca do Laboratório de Síntese de Moléculas Medicinais (LaSMMed) frente a esses alvos moleculares. Os protocolos de docagem molecular foram validados por redocagem para ambas as enzimas do HSV-1 (TK e DNA polimerase). Selecionou-se 12 compostos da quimioteca do LaSMMed para cada proteína para a análise das interações. Os compostos que resultaram no melhor desempenho nas simulações computacionais foram selecionados para a etapa de avaliação de atividade antiviral contra a infecção do HSV in vitro. As concentrações citotóxicas a 50% (CC50) e inibitórias a 50% (IC50) de três compostos testados permitiram classificá-los como inibidores moderados e levaram ao cálculo do índice de seletividade (IS) =10, o que pode ser considerado um resultado satisfatório. O melhor composto, a cromona LaSMMed71, serviu como referência para o desenho de novos análogos. A análise das interações selecionou cinco compostos para a etapa de síntese, que foram preparados e caracterizados. E posteriormente enviados para os testes in vitro, os quais não se mostraram solúveis no meio aquoso do experimento. A partir dos resultados, pode-se perceber o sucesso das triagens virtuais que resultaram em compostos com potencial atividade antiviral. As perspectivas do trabalho são estudar mais detalhadamente a solubilidade das cromonas, aumentar a série destas e aprofundar o conhecimento dos compostos que apresentaram inibição para o HSV.
dc.description.abstractother1Herpes is an infection caused by the herpes simplex virus (HSV) and is one of the viral diseases that most affect humans, thus representing a global public health problem and, because there is no antiviral that can cure infected people, herpes has a high prevalence worldwide. The incidence and severity of infections caused by HSV (1 and 2) have increased in recent decades. The treatment options available against HSV-1 alleviate symptoms and decrease viral proliferation. The first-line antiviral used in the treatment is acyclovir, which is highly selective for this virus. However, the constant use of this drug has significantly increased the emergence of resistant virus strains. In order to discover new inhibitors of viral enzymes, thymidine kinase (TK) and DNA polymerase, this work proposes a virtual screening based on molecular docking of compounds from the Laboratory of Synthesis of Medicinal Molecules (LaSMMed – Laboratório de Síntese de Moléculas Medicinais) against these molecular targets. Molecular docking protocols were validated by redocking for both HSV-1 enzymes (TK and DNA polymerase). Twelve compounds from the LaSMMed chemical library were selected for each protein for the analysis of interactions. The compounds that resulted in the best performance in computer simulations were selected for the evaluation step of antiviral activity against HSV infection in vitro. Cytotoxic concentrations at 50% (CC50) and inhibitory at 50% (IC50) of three tested compounds allowed classifying them as moderate inhibitors and led to the calculation of the selectivity index (SI) =10, which can be considered a satisfactory result. The best compound, the chromone LaSMMed71, served as a reference for the design of new analogues. Interaction analysis selected five compounds for the synthesis step, which were prepared and characterized. And later sent for in vitro tests, which were not soluble in the aqueous medium of the experiment. From the results, we observed the success of the virtual screenings that resulted in compounds with potential antiviral activity. The perspectives of the work are to study in more detail the solubility of the chromones, increase their series and deepen the knowledge of the compounds that showed inhibition for HSV.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17333
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCE - Departamento de Química
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Química
dc.subjectAntiviral
dc.subjectTriagem virtual
dc.subjectDocagem molecular
dc.subjectCromonas
dc.subjectQuimioteca
dc.subjectVírus do herpes
dc.subjectBoca - Infecções
dc.subjectSolubilidade
dc.subject.capesCiências Exatas e da Terra - Química
dc.subject.keywordsAntiviral
dc.subject.keywordsVirtual screening
dc.subject.keywordsMolecular docking
dc.subject.keywordsChromones
dc.subject.keywordsChemical library
dc.subject.keywordsHerpesviruses
dc.subject.keywordsMouth - Infections
dc.titleTriagem virtual e avaliação in vitro de potenciais inibidores da timidina quinase e da DNA polimerase do vírus do herpes simples
dc.title.alternativeVirtual screening and in vitro evaluation of potential herpes simplex virus thymidine kinase and DNA polymerase inhibitors
dc.typeDissertação
dcterms.educationLevelMestrado Acadêmico
dcterms.provenanceCentro de Ciências Exatas

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