Bispo, Marcelle de Lima FerreiraSilva, Mariana Luiza2024-10-032024-10-032024-02-23https://repositorio.uel.br/handle/123456789/17878As leishmanioses são doenças parasitárias causadas pelo protozoário do gênero Leishmania spp., transmitidas por insetos flebotomíneos. Pode se apresentar em diversas formas clínicas, como cutânea (LC), mucocutânea (LMC) e visceral (LV). A sua prevalência global é alarmante, com 600 mil a 1 milhão de novos casos de LC e cerca de 50.000 a 90.000 novos casos de LV anualmente, resultando em 20.000 a 30.000 mortes. Nas Américas, foram notificados entre 2001 e 2021, 1.105.545 casos de LC e LMC, além de 69.665 casos de LV, sendo o Brasil responsável por 93% dessas notificações. O tratamento atual enfrenta desafios significativos, como poucos fármacos disponíveis, sendo a maioria deles injetáveis. Além disso, já há a presença de cepas resistentes. Diante desse cenário, a necessidade de descoberta de novos fármacos é evidenciada, e o emprego de estratégias como a docagem molecular surge como uma abordagem promissora, levando a redução de custo e tempo deste processo. Neste contexto, a arginase, um alvo relevante para a leishmaniose, destaca-se como uma macromolécula chave no metabolismo do parasito, sendo sua inibição um caminho promissor na descoberta de novos fármacos. Portanto, este estudo visa a descoberta de potenciais inibidores de arginase de Leishmania amazonensis (LaARG), empregando a técnica de docagem molecular. Para isso, foi realizado o planejamento de 100 novos derivados baseados em três compostos previamente identificados por nosso grupo de pesquisa, sendo dois deles contendo o núcleo indólico, o LMed27 e LMed36, e uma tiazolidinona R-S LMed47 utilizando estratégias como bioisosterismo, hibridação e simplificação molecular. Os derivados e o alvo molecular (LaARG) foram adequadamente preparados para o cálculo computacional, utilizando ferramentas como o Discovery Studio, Marvin Sketch e Chemdraw. O processo de docagem foi conduzido no sítio ativo da LaARG, considerando o centro dos íons manganês como âncora. O protocolo foi validado por meio da metodologia de escala e consenso através do cálculo do Root Mean Square Deviation (RMSD), e a análise das interações e a seleção dos compostos foram realizadas utilizando o software Pymol. Além disso, os análogos foram submetidos à análise de propriedades físico-químicas e farmacocinéticas, utilizando ferramentas como o SwissADME, ADMETlab e STOPtox, utilizadas para prever a absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade destes compostos. Os resultados revelaram a seleção de 10 compostos promissores, todos da classe das tetraimidazopiridinas hibridizadas com a tiazolidinona. Seis destes passaram pela etapa de validação, sendo que, dentre esses, as substâncias 61 (R) e 57 (R) destacaram-se por apresentarem as melhores interações com LaARG, tanto pelas interações com os íons quanto pela quantidade de interações por ligação de hidrogênio. Além disso, a substância 57 (R) se sobressaiu nas análises ADMET e de fármaco-similaridade, indicando seu potencial como um inibidor eficaz e farmacologicamente viável para o tratamento da leishmaniose. Como perspectivas, pretende-se sintetizar e avaliar in vitro o potencial antileishmania das substâncias selecionadas.porDocagem molecularADMETImidazopiridinasLeishmanioseQuímicaDoenças parasitáriasMetabolismoCélulasInsetosDissertaçãoCiências Exatas e da Terra - QuímicaCiências Exatas e da Terra - QuímicaMolecular dockingADMETImidazopyridinesLeishmaniasisChemicalParasitic diseasesMetabolismCellsInsects