Bispo, Marcelle de Lima FerreiraMilani, Vinicius de Melo2024-10-172024-10-172024-04-30https://repositorio.uel.br/handle/123456789/18125A Tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis que é uma grande preocupação global. Ocorrências de cepas resistentes deste agente infeccioso é um fator agravante, elevando assim a necessidade pela busca de novas alternativas de tratamento para esta doença que assola a humanidade há milênios. O Isoxil (ISO), também conhecido como Tiocarlida, é um importante agente antimicobacteriano, da classe das tioureias, que foi utilizado para controle de casos de TB na década de 1960, porém, caiu em desuso devido a sua baixa biodisponibilidade oral. Mecanismos relatados em literatura associam sua atividade com a capacidade de inibir a (3R)-hidroxiacil-ACP-desidratase (HadAB), enzima esta que participa da biossíntese de ácidos micólicos, que compõem a estrutura da parede celular da micobactéria. Os estudos computacionais de triagem virtual baseada em docagem molecular surgem como importante alternativa para seleção in sílico das substâncias a serem avaliadas, o que pode acelerar e reduzir os custos na descoberta de novos fármacos. Tendo em vista o potencial dos derivados de tioureias como possíveis inibidores da enzima HadAB, realizou-se uma triagem virtual baseada em docagem molecular de 99 benzoiltioureias presentes na quimioteca do Laboratório de Síntese de Moléculas Medicinais (LaSMMed), visando identificar potenciais inibidores dessa enzima com possível atividade antimicobacteriana. Iniciou-se o trabalho com a validação do protocolo de docagem molecular pelo método de redocagem, considerando-se a ausência ou presença de moléculas de água no complexo e, quando presentes, foi avaliada a influência da flexibilidade delas no protocolo estabelecida. Assim, a função GoldScore foi escolhida para ser utilizada na docagem molecular, onde as moléculas de águas mantidas flexíveis em até 1,0 Å. Em seguida, os ligantes foram preparados considerando-se a possível oxidação das tioureias em seus respectivos ácidos sulfênicos pela enzima micobacteriana EthA, uma vez que esse processo é bastante conhecido e já relatado na literatura para o ISO. Por fim, o processo de triagem virtual foi realizado e quatro substâncias e seus respectivos estereoisômeros (4, 6, 79 e 80) foram selecionadas para avaliação de suas interações por apresentarem valores de fitness score (FS) promissores. Essa análise demonstrou que tais estruturas realizam interações com resíduos essenciais para o mecanismo catalítico da enzima, bem como para o reconhecimento molecular, o que constitui importantes indícios deque possam atuar como potenciais inibidores do alvo HadAB. Além disso, aspectos de fármaco-similaridade avaliados pelo conjunto de regra dos cinco de Lipinski e extensão de Veber revelaram características fármaco-similares melhoradas quando comparados com ISO. Entretanto, preocupações com a elevada lipossolubilidade das tioureias indicam a necessidade de se desenvolver tecnologias para liberação de fármacos como meio para veiculação do ligante, visando a confirmação experimental in vitro dos resultados obtidos in sílico.porDocagem molecularTuberculoseTriagem virtualBenzoiltioureiasIsoxilDissertaçãoCiências da Saúde - FarmáciaCiências da Saúde - FarmáciaMolecular dockingTuberculosisVirtual ScreeningBenzoylthioureasIsoxyl