Nunes, Sandra Odebrecht VargasMoraes, Juliana Brum2026-08-242026-08-242026-02-26https://repositorio.uel.br/handle/123456789/19539INTRODUÇÃO: A depressão resistente ao tratamento (DRT) constitui um importante desafio clínico e científico, desde a heterogeneidade de seus critérios de definição e dificuldades na comparabilidade dos estudos publicados, até a maior gravidade de sintomas, recorrência, prejuízo funcional e aumento do risco de suicídio. Evidências crescentes indicam que a DRT resulta da interação entre fatores genéticos, epigenéticos, clínicos e psicossociais. Entre eles, variantes genéticas do MTHFR têm sido associadas tanto à vulnerabilidade ao Transtorno Depressivo Maior (TDM) quanto à resistência ao tratamento, com potenciais implicações terapêuticas. OBJETIVOS: Este estudo investigou a associação entre as variantes genéticas do MTHFR 677C>T (rs1801133) e 1298A>C (rs1801131) e a DRT, focando em como a redução prevista da atividade enzimática afeta marcadores de gravidade clínica, a funcionalidade e resposta ao tratamento. Além de revisar a literatura e analisar fatores psicossociais como experiências adversas na infância (ACEs) e adesão ao tratamento, a pesquisa realizou a adaptação e validação para o português da escala Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ). Por fim, o trabalho avaliou o potencial translacional de um programa educacional baseado no modelo Training of Trainers (ToT) para capacitar profissionais de saúde em mecanismos epigenéticos e interações gene-ambiente no TDM. MÉTODOS: O primeiro estudo consistiu em uma revisão sistemática conduzida de acordo com as diretrizes do PRISMA, com o objetivo de investigar a associação entre variantes do MTHFR (677C>T e 1298A>C) e DRT. O segundo estudo teve delineamento metodológico e realizou a validação do MGH-ATRQ para o português em uma amostra de 156 pacientes com TDM. As propriedades psicométricas do instrumento foram avaliadas por meio de análises de concordância, sensibilidade, especificidade e acurácia. O terceiro estudo adotou um delineamento observacional transversal, com 78 pacientes adultos com TDM, a fim de investigar a associação entre atividade enzimática predita da MTHFR, gravidade clínica, resistência ao tratamento, funcionalidade e ACEs. As análises estatísticas incluíram testes comparativos e modelos de regressão. O quarto estudo apresentou o desenvolvimento e a avaliação de um módulo educacional baseado no modelo ToT, com metodologias ativas e aprendizagem baseada em casos (CBL), para capacitar 47 profissionais de saúde a compreender a interação entre fatores genéticos, epigenéticos e ambientais no TDM. RESULTADOS: Os resultados foram apresentados e discutidos em um artigo de revisão sistemática e três artigos originais. No primeiro artigo, sete estudos atenderam aos critérios de inclusão, e os resultados indicam uma possível ligação entre as variantes do MTHFR 677C>T e 1298A>C e um risco aumentado de DRT. A variabilidade nos desenhos dos estudos, nas definições de DRT e em fatores de confusão contribuem para as inconsistências nos resultados. No segundo artigo, o MGH-ATRQ classificou com precisão os indivíduos como portadores de DRT em comparação com os critérios clínicos padrão, demonstrando sensibilidade de 88,89% e especificidade de 97,56%. Os casos de DRT apresentaram maior gravidade depressiva, maior comprometimento funcional, menor adesão à medicação e maiores taxas de experiências adversas na infância. No terceiro artigo, 78 pacientes com atividade enzimática prevista de MTHFR reduzida (=50%) apresentaram maior gravidade dos sintomas depressivos (HDRS-17: 12,1 ± 6,8 vs 9,1 ± 5,0; p = 0,04), maior frequência de episódios depressivos (=3 episódios: 86,2% vs 63,3%; p = 0,04), mais tentativas de suicídio (24,1% vs 6,1%; p = 0,03) e maior uso de antipsicóticos como adjuvantes (27,6% vs 8,2%; p = 0,04). O comprometimento funcional nos domínios de trabalho/escola, social e familiar foi significativamente pior no grupo com baixa atividade ( p = 0,05). Pontuações mais altas de ACEs foram associadas a maior gravidade do TDM em todos os subgrupos, particularmente entre pacientes com atividade reduzida de MTHFR e DRT. No quarto artigo, resultados qualitativos indicaram que os participantes desenvolveram uma compreensão mais ampla do TDM. Os relatos sugeriram maior sensibilidade a apresentações clínicas não específicas, e maior consciência de como a história de vida e os fatores contextuais podem contribuir para a vulnerabilidade ao TDM. CONCLUSÕES: Embora as evidências sugiram um papel para as variantes do MTHFR na DRT, a heterogeneidade entre os estudos limita conclusões definitivas. Pesquisas futuras devem padronizar as definições de DRT, controlar os fatores de confusão e explorar a integração de testes genéticos na prática clínica. A versão brasileira do MGH-ATRQ é um instrumento válido para detectar pacientes com DRT e pode ser uma ferramenta útil tanto no contexto clínico quanto em protocolos de pesquisa. Amostras maiores e mais diversas serão importantes em estudos futuros para confirmar ainda mais a robustez psicométrica e a validade externa da versão brasileira do MGH-ATRQ. A estratificação funcional baseada na atividade prevista da MTHFR pode ajudar a identificar subgrupos clinicamente vulneráveis e refinar a avaliação prognóstica no TDM. Estratégias educacionais baseadas em ToT e CBL podem apoiar a disseminação do conhecimento epigenético entre profissionais de saúde e promover sua aplicação na prática. LIMITAÇÕES: Uma limitação significativa da revisão sistemática é a ausência de uma meta-análise, devido à heterogeneidade entre os estudos. Em nosso estudo, a definição de DRT baseou-se apenas em resposta farmacológica, excluindo estratégias de psicoterapia ou neuromodulação. Os participantes foram recrutados em clínicas psiquiátricas privadas, o que pode limitar a generalização dos resultados para outras populações. No relato de experiência educacional, a ausência de uma avaliação do conhecimento prévio dos participantes limitou a capacidade de quantificar os ganhos de aprendizagem. Além disso, os resultados educacionais podem estar sujeitos a viés de relato. Por fim, a sustentabilidade e o impacto a longo prazo da disseminação do conhecimento não foram avaliados sistematicamente, com tal recomendação para estudos futuros.porDepressão resistente ao tratamentoMTHFREpigenéticaExperiências adversas na infânciaFuncionalidadeFarmacogenéticaTentativa de suicídioBiomarcadoresTeseCiências da Saúde - MedicinaCiências da Saúde - MedicinaTreatment-resistant depressionMTHFREpigeneticsAdverse childhood experiencesFunctionalityPharmacogeneticsSuicide attemptBiomarkers