Pavanelli, Wander RogérioConcato-Lopes, Virgínia Márcia2026-06-232026-06-232023-10-20https://repositorio.uel.br/handle/123456789/19313O câncer de pulmão, uma doença crônica e heterogênea, é a principal causa de morte relacionada ao câncer mundialmente. Apesar da disponibilidade de diversas opções terapêuticas, sua eficácia continua limitada, frequentemente acompanhada de alta toxicidade, efeitos colaterais significativos, além de resistência medicamentosa que as células cancerígenas desenvolvem. O composto fenólico 3,3',5,5'-tetrametoxibifenil-4,4'-diol (TMBP), obtido por meio da biotransformação do 2,6-dimetoxifenol, mediada por lacase fungica, e a lactona sesquiterpênica extraída de Sphagneticola trilobata, trilobolide-6-O-isobutirato (TBB), demonstraram na literatura efeitos leishmanicida, antitumorais e imunomoduladores. No entanto, seus mecanismos de ação em câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não foram investigadas. Neste estudo, avaliamos o efeito antitumoral in vitro do TMBP e do TBB nas linhagens A549 e NCI-H460, elucidando os mecanismos indutores de morte celular. O tratamento com TMBP (12,5-200 µM) sobre as células NCI-H460 resultou na redução da proliferação em 24, 48 e 72 h. O IC50 (154 µM) foi obtido e utilizado para os demais experimentos. Após 24 h de exposição, o tratamento com IC50, induziu diversas alterações morfológicas e ultraestruturais nas células NCI-H460, reduziu a migração e a marcação de N-caderina e ß-catenina por imunofluorescência, aumento de espécies reativas de oxigênio (ERO) e óxido nítrico (ON), juntamente com a diminuição dos radicais ânion superóxido e atividade reduzida da glutationa redutase (GSH). Além disso, o TMBP induziu estresse metabólico, evidenciado pela redução da captação de glicose, da lactato desidrogenase intracelular e dos níveis de lactato. Outros efeitos observados incluíram a despolarização mitocondrial, aumento na formação de gotículas lipídicas e a presença de vacúolos autofágicos. Notavelmente, o TMBP induziu a parada do ciclo celular na fase G2/M e a morte celular semelhante a apoptose, conforme indicado pelo aumento da atividade da caspase-3/7 e pela redução da marcação de STAT-3 por imunofluorescência. O impacto antitumoral do TMBP foi acompanhado por uma redução nos níveis proteicos de PI3K, AKT, ARG-1 e NF-?B, juntamente com um aumento de iNOS. Em relação ao tratamento com TBB, as previsões in silico revelaram um potencial promissor de similaridade com medicamentos para o composto, indicando alta biodisponibilidade oral e eficiente absorção intestinal. O tratamento in vitro, sob células humanas A549 e NCI-H460 (12-100 µM) reduziu a viabilidade celular, obtendo valores de IC50 de 73 e 54 µM para A549 e NCI-H460, respectivamente, os quais foram usados nas experimentações seguintes. Após a exposição ao tratamento com IC50 de 73 e 54 µM, as células apresentaram alterações morfológicas e estruturais, capacidade migratória reduzida e aumento do estresse oxidativo, caracterizado pelo aumento nos níveis de ERO, radicais ânion superóxido e ON, juntamente com uma redução nos marcadores antioxidantes chave, como superóxido dismutase e GSH. Encontramos também estresse celular induzido pelo TBB após tratamento, o qual resultou em mudanças notáveis no metabolismo celular, levando ao acúmulo de gotículas lipídicas e vacúolos autofágicos, bem como o comprometimento da integridade mitocondrial, um aspecto crucial da função celular. Adicionalmente, o TBB desencadeou uma morte celular semelhante a apoptose por meio da ativação das caspases 3/7. Essas descobertas destacam o grande potencial dos compostos TMBP e TBB como candidatos promissores para estudos futuros, consolidando sua posição como componentes adicionais no desenvolvimento de protótipos de novos medicamentos anticâncerporCâncer de PulmãoCompostos fenólicosLactona SesquiterpênicaPI3K/AKTEstresse oxidativoAtividade antitumoralMorte celularApoptoseTeseCiências da Saúde - MedicinaCiências da Saúde - MedicinaLung CancerPhenolic CompoundsSesquiterpene LactonaPI3K/AKTOxidative StressAntitumor activityCell deathApoptosis